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新型降血糖药物西他格利汀的研究进展 大学药学院药物分析研究所，济南250012) 以近年来的研究文献为基础，对西他格 摘要：目的简述二肽基肽酶Ⅳ(DPP--4)抑制荆西他格利汀的研究进展。方法 利汀的药理作用、药动学、临床研究和药物不良反应等进行综述。结果与结论西他格利汀是一种口服有效的特异性DPP- 4抑制剂，能增强GLP．1活性和降低Ⅱ型糖尿病人的血糖。无论是单用还是与其他抗糖尿病药物合用，均能明显降低具有 临床意义的HbAlC水平。从总体上来说，该药具有良好的耐受性，没有体重增加等不良反应，低血糖和胃肠道等不良反应 发生率也较低。 关键词：西他格利汀；药动学；药理学；临床研究；糖尿病 中图分类号：R977．15 文献标识码：A 文章编号：1001—2494(2008)13—0965一03 糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2．3 达和活性受到严密的调控pJ。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)是 亿病人。据预测到2025年，病人数目将增加到3．5亿…。一种肠促胰岛素激素J，该酶能通过水解GLP—l的N端第 目前的治疗手段主要是改变生活方式，降血糖和增强胰岛 二位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1 素敏感性。2006年3月，中国食品药品监督管理局(sF—浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素 DA)正式接受默克公司开发的用于治疗2型糖尿病新药西浓度一。引。因此通过抑制DPP-4的活性，来降低GLP一1的 他格利汀(sitagliptin，代号MK-0431，商品名为Januvia) 降解速度，从而发挥抗糖尿病作用已成为开发抗糖尿病药 的上市申请，并开始为期1年的审查。同时，西他格利汀 物的新途径。西他格利汀是一种有效且可逆的特异性竞争 已在墨西哥获得上市的申请。西他格利汀是一种二肽基肽 nmol· 性DPP-4抑制剂，其半数抑酶浓度(Ic∞)为18 酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂，单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病 L。[2】，与其他类似肽酶相比，其对DPP-4抑制的专属性 药物联用均可有效的控制血糖。临床研究显示，能有效控 Ic50是其他同类肽酶的1 制血糖且耐受性良好，也没有出现多数2型糖尿病口服药 别为48和100Ixmol·L。12J。这避免了由于抑制DPP-8和 物常见的体重增加等不良反应。 DPP-9等导致的免疫、组织病理和胃肠道毒性¨“。 1理化性质‘21 3药动学 西他格利汀的化学名为4一[7一(3一三氟甲基三唑骈哌 Bergman等[121研究表明，西他格利汀多剂量给药后， 嗪基)]．1．(2，4，5-三氟苯基)-2一氨基丁醛，化学分子式 第3天达到稳态血药浓度，所有剂量组中，第10天测得的 为c。。H，，N，F60，相对分子质量为407．32。西他格利汀的结 h 血浆AUC与给药剂量均呈正比例关系，此外，P。。和24 构式见图1。 血药浓度也与给药剂量呈正相关。Herman等¨列在32例肥 30～40 胖(BMI 的为期28d的研究表明，给药2d后达到稳态，其中90％