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他汀类药物在临床实践中的安全性 The safety of statins in clinical practice Jane Armitage? 5/5/2009 3:09:00 PM? /tabid/100/ID/15/Default.aspx【发表评论】柳叶刀中文版, 2008, Volume?2, Issue?4? 他汀类药物是一类能够有效降低胆固醇的药物，可降低心血管事件（心肌梗死、卒中以及动脉血运重建需要）风险。按照标准剂量使用时，一些他汀类药物对肌肉所产生的不良反应（如肌病和横纹肌溶解症）是罕见的；同时对肝脏的不良反应如转氨酶水平升高也不常见。在使用标准剂量的情况下，典型肌病（伴有血肌酸激酶水平超过正常上限10倍以上的肌痛或者无力）的发生率还不足万分之一。然而，这种风险在不同的他汀类药物之间各有不同，并在使用较大剂量以及存在药物相互作用的情况下有所升高。横纹肌溶解症是一种较为罕见并较为严重的肌病，伴有肌红蛋白释放入血液循环，而且存在肾功能衰竭的风险。停用他汀类药物可逆转这些不良反应，通常可完全康复。所有他汀类药物均可导致无症状的肝脏转氨酶水平升高，但是与肝脏疾病风险的升高并无显著相关性。对多数患者而言，他汀类药物安全且耐受性良好，其广泛使用可对全球心血管疾病负担产生显著作用。引?言他汀类药物是一类被广泛使用的降胆固醇药物，通过抑制3–羟基–3–甲基戊二酰辅酶A （HMG CoA）还原酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤）而发挥作用[1-2]。自从1987年他汀类药物首获批准后，许多大型高质量的随机试验已经显示出他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力[3]。 在这些试验中，风险降低的程度是通过作为主要作用机制的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低程度的比例直接判定的[3-4]。由于强化他汀类药物治疗所显示出的额外益处[5-7]，使利用更大剂量的他汀类药物治疗成为一种趋势。此外，当前降胆固醇治疗已被推荐在具有心血管风险的大范围人群中使用，包括那些脂质水平处于平均甚至低于平均水平的人群[8-9]。这种变化导致了他汀类药物的使用增加及更强效方案的应用。因此，这类药物的安全性则显得尤为重要。全球绝大部分地区都使用以下6种他汀类药物：洛伐他汀（1987年首获批准，但在英国禁用）、辛伐他汀（1988年）、普伐他汀（1991年）、氟伐他汀（1994年）、阿托伐他汀（1997年）、瑞舒伐他汀（2003年）。而匹伐他汀[10-11] 仅在日本和印度使用（2003年）（表1），西立伐他汀在1998年获得批准，但在2001年因存在横纹肌溶解症的高度风险而被召回[12]。本综述将从他汀类药物安全性的两个方面进行阐述：降低并维持低水平总胆固醇与LDL胆固醇的安全性，使用不同剂量他汀类药物的安全性。肌肉和肝酶方面的不良反应通常见于所有他汀类药物，但是安全性的其他方面（或者每种药物所致不良反应的特性）则不应由一种他汀类药物机械地外推至其他同类药物。本综述集中阐述了由特定的他汀类药物随机试验所形成的安全性信息，包括患者自身报告的不良反应和其他安全性资料来源[13-14]。随机对照试验避免了患者自身报告的不良反应或回顾性研究设计的内在偏倚，因此是评估常见不良反应最适当的方法。尽管这样的试验可能会剔除一些高危个体，但在5～6年的随访期内足以使参与者处于发生不良反应的风险之中，因此也就可以提供有价值的安全性信息。相比之下，缺乏对照组的观察性研究在一般症状方面提供的信息较少[15]，但是加上其他来源的资料，对于发现罕见的不良反应仍然重要[14]。 在本综述中，“标准剂量”指一般处方可以降低LDL胆固醇30%～45%的每日剂量（例如：阿托伐他汀10～20 mg，氟伐他汀40～80 mg，洛伐他汀40 mg，普伐他汀40 mg，瑞舒伐他汀10 mg，辛伐他汀20～40 mg）。??所有他汀类药物都可竞争性抑制胆固醇生物合成代谢途径中的限速酶——HMG CoA还原酶[16]，因此这些药物会降低包括甲羟戊酸在内的下游代谢副产物浓度[17]，进而导致肝细胞LDL受体表达增加及LDL胆固醇从血液循环中的摄入增加[16]。他汀类药物也会减少载脂蛋白B的产生，导致肝脏分泌极低密度脂蛋白（VLDL）减少[18]。他汀类药物对脂质水平的作用本质上是相似的，但其降低LDL胆固醇的效应各有不同 (表1)。他汀类药物在肝脏中代谢，有关其代谢以及药物相互作用机制的详细论述随处可见[19-20]。他汀类药物主要由细胞色素P450系统进行代谢，可以和许多其他常用处方药相互作用（表1与框表）[21]。他汀类药物的特性各有不同，从而通过其他机制（如通过阻断有机阴离子转运体多肽）引起药物间的相互作用[20,22]，细胞色素P450系统中的遗传多态性也会影响