3-（2,3-二氢苯并呋喃-5-基）丙酸的合成.pdfVIP

· 14 · 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(1) 3．(2,3．二氢苯并呋喃．5．基)丙酸的合成 万 杰，吴成龙，李 梅，邓 勇 (四川大学华西药学院，四川成都 610041) 摘要：对甲苯酚在无水碳酸钾作用下与2一溴乙醛缩二乙醇缩合后经 Friedel—Crafts反应、NBS溴代、与乌洛托品进行 Sommelet反应，得苯并呋哺 ．5一甲醛，与丙二酸缩合后经 10％钯炭在常压下催化氢化还原得雷美替胺的关键 中间体 3一(2，3．二氢苯并呋喃一5一基 )丙酸，总收率约49％。 关键词：3．(2，3．二氢苯并呋喃一5．基 )丙酸；雷美替胺；褪黑素受体激动剂；失眠；中间体；合成 中图分类号：0623．611；0626．11 文献标志码：A 文章编号：1001—8255(2010)O1—0014·03 Synthesisof3一(2,3一Dihydrobenzofuran一5一y1)propanoicAcid WAN Jie，WU Chenglong，LIMei，DENGYong (WestChinaSchoolofPharmacy,SichuanUniversity,Chengdu610041) ABSTRACT：3一(2,3-Dihydrobenzofuran-5一y1)propanoicacid，akeyintermediateforpreparationoframelteon， wassynthesizedbycondensationofp-cresolwithbromoacetaldehydediethylacetalinthepresenceofK2CO3，Friedel- Craftsreaction，brominationbyNBSandSommeletreactionwithhexamethylenetetraminetoaffordbenzofuran-5一 carbaldehyde，whichwassubsequentlysubjectedtocondensationwithmalonicacidandthenhydrogenationunder atmospherepressureinthepresenceof10％ Pd-Cwithanoverallyieldofabout49％． KeyWords：3一(2，3一dihydrobenzofuran一5一y1)propanoicacid；ramelteon；melatoninreceptoragonist；insomnia； intermediate；synthesis 3一(2，3．二氢苯并呋喃 ．5一基 )丙酸 (1)是制备 5一甲醛，然后与丙二酸发生Knoevenage1．Doebner反 雷美替胺 (ramelteon)的重要中间体 。雷美替胺 应生成 (E)．3．(2，3．二氢苯并呋喃 ．5一基 )丙烯酸， 是由日本武田制药株式会社研制的选择性褪黑激素 再经 10％钯炭催化氢化得 1，总收率约48．0％…， 受体激动剂，2005年首次在美 国上市，用于治疗 此法所用 2，3．二氢苯并呋喃虽可用水杨醛为原料 难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确 制各 ，但收率低、成本高，且 “三废 ”排放严 切疗效，长期用药不产生传统镇静催眠药物所存在 重；② 2，3一二氢苯并呋喃一5一甲醛在强碱 (氢化钠 的成瘾性和依赖性 。 或叔丁醇钠 )作用下与2一(二乙氧基膦酰基 )乙酸 1的合成方法主要有以下两种：①2，3．二氢苯 乙酯 [(EtO)2P(O)CH2COOEt]经Wittig-Homer缩 并呋喃和N，Ⅳ-二 甲基 甲酰胺 (DMF)在三氯氧磷