利奈唑胺合成路线图解.pdfVIP

中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(1) 利奈唑胺合成路线图解 GraphicalSyntheticRoutesofLinezolid 陈 炜 ，胡建良 ，张兴贤 (1浙江工业大学药学院，浙江杭州 310032；2．杭JIl格林香料化学有限公司，浙江杭州 311600) CHENW ei，HUJianliang ，ZHANGXingxian (』CollegeofPharmaceuticalSciences，ZhejiangUniversityofTechnolog)；Hangzhou310032 2．HangzhouAromaChemicalCompany,Hangzhou311600) 中图分类号：R979．1-4 文献标志码：A 文章编号：1001—8255(2010)01—0062—02 利 奈 唑 胺 (1inezolid，1)， 化 学 名 为 C法 ]：D一甘露糖醇 (13)经全保护后选择 人L[[(5)．3．[3一氟 ．4．(4．吗啉基 )苯基 ]一2一氧代 ． 性脱端基保护基 ，“一锅法 ”制得 14。14开环后和 5．嗯唑烷基 ]甲基 ]乙酰胺，是美国Pfizer公司研 5反应 ，再与羰基■咪唑 [(im)，CO]成环生成 15。 发的第一个噫唑烷酮类抗菌药，可用于治疗耐万古 15经酸性水解脱保护基后，依次经 四乙酸铅氧化 霉素肠球菌 (VRE)引起 的菌血症 ，耐甲氧西林金 和硼氢化钠还原生成 8。8按 “A法 ”操作得到 1。 黄色葡萄糖菌 (MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤 D法 ：5与光气反应生成的异氰酸酯 17，在 感染 以及耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP)引起 的菌血 溴化锂和三正丁基氧磷作用下与 7反应生成 18， 症，2000年4月首次在美国上市，商品名 Zyvox。 18经碱性水解得到8。8按 “A法”操作得到 1。 本品可作用于细菌核糖体 50S亚基 的23SrRNA， E法 J：5经重氮化和 Sandmeyer反应生成 通过抑制 甲酰甲硫氨酰 tRNA(fMetRNA)与核糖体 19，19在碘化亚铜催化下与 20偶联生成 21，21 肽基转移酶中心 P位点的结合而阻止细菌蛋 白质的 再经氢化脱苄及 乙酰化反应得到 1。 合成 ¨0j。本文对 1的合成路线进行了归纳 (图 1)。 F法 ：()．环氧氯丙烷和对氯苯 甲醛 (23) A法 J：吗啉 (2)和 3，4．二氟硝基苯 (3)在 在氨水 中反应生成亚胺 24。24和25在叔丁醇锂作 二异丙基 乙胺作用下反应生成 4，4经Pd／C催化氢 用下反应生成26，26经盐酸水解生成22的盐酸盐 化得到 5。5经氯 甲酸苄酯保护得到 6，6在低温 、 (27)后，再经乙酰化反应生成 1。 强碱作用下与丁酸 (环氧乙基 甲基 )酯 (7)反应生 G法 ¨：3．氟苯基异氰酸酯 (28)与 (R)．环 成 8。8经 甲磺酰化反应生成 9，9与叠氮化钠反应 氧氯丙烷在溴化锂、三正丁基氧磷作用下环合生 生成的10，再经氢化还原及乙酰化反应得到 l。 成 29。29与叠氮化钠反应所得的3O，经氢化还原、 B法 ：5与2，2．二甲基 ．1，3一二氧戊环 ．4．甲 酰化得到 31。31用NaBO ／Na：WO 氧化后溴代生 醛 (11)经还原胺化得到 12。l2在酸性条件下脱保 成 32，32在碘化亚铜催化下与吗啉偶联生成 1。 护基后与三光气 (BTC)环合生成 8。8按 “A法”