硫酸氢氯吡格雷位置异构体的合成.pdfVIP

· 6 · 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(1) 硫酸氢氯吡格雷位置异构体的合成 邹 江，迟晓巍，王龙山，杨 琰，王文峰 (北京赛科药业有限责任公司，北京 100021) 摘要：3．噻吩甲醛与硝基甲烷经缩合、KBH 还原、与甲醛缩合 、环合得到4，5，6，7·四氢噻吩并 [2，3一c]吡啶，然后与 一 溴代邻氯苯乙酸 甲酯反应，得到硫酸氢氯毗格雷的位置异构体仅一(2．氯苯基 )一4,5一二氢噻吩并 [2，3一C]吡啶基-6(74／)一乙 酸甲酯盐酸盐，可作为前者质量研究的参照物。 关键词：硫酸氢氯吡格雷；位置异构体；合成 中图分类号：R973~．3 文献标志码：A 文章编号 ：1001．8255(2010)01．0006—03 SynthesisofPositionalIsomerofClopidogrelHydrogenSulfate ZOU Jiang，CHIXiaowei，WANGLongshan，YANGYan，WANGWenfeng (BeijingSecondPharmaceuticalCo．，Ltd．，Beijing100021) ABSTRACT：Methyl 一(2-chloropheny1)一4,5一dihydrothieno[2,3-c]pyridin一6(714)-acetatehydrochloride，the positionalisomerofclopidogrelhydrogensulfate，wassynthesizedbycondensationof3-thiophenecarboxaldehydewith nitromethane，reductionwithKBH4，condensationwithHCHOandcyclizationtogive4,5，6，7．tetrahydrothieno[2，3- c~pyridine，whichwasreactedwithmethyl2-bromo一2-(2-chloropheny1)acetate． KeyW ords：clopidogrelhydrogensulfate；positionalisomer；synthesis 硫酸氢氯吡格雷 (clopidogrelhydrogensulfate， 2和4可分离得到。3为位置异构体，合成难 1)，化学名为 (+)一(S)．．(2．氯苯基 )．6，7一二氢噻 度较大，未见文献报道。本研究参考盐酸噻氯匹 吩并 [3，2．c]毗啶基 一5(4 ．乙酸 甲酯硫酸氢盐 ， 定的合成方法 ，设计 了图2所示 的合成路线： 是法国Sanofi—Aventis公司研制的血小板聚集抑制 用 3．噻吩甲醛和硝基 甲烷缩合得到 3一(2．硝基 乙烯 剂，1998年首次在美国和英 国上市，临床用于治 基 )噻吩 (5)，5经硼氢化钾和三氟化硼 乙醚复合 疗动脉粥样硬化 、急性冠状动脉综合征等 ’2J。 物还原得到2．(3．噻吩 )乙胺 (6)。6与 甲醛缩合 美 国药典 (USP)对 1原料药规定 了3个 已 所得 Ⅳ_[2一(3一噻吩)乙基 ]亚甲胺 (7)，在盐酸作 知杂质：(+)一()一．(2一氯苯基 )一6，7一二氢噻吩并 用下环合得到4，5，6，7．四氢噻吩并 [2，3．c]吡啶 (8)， [3，2．c]吡啶基 ．5(4H)．乙酸盐酸盐 (2)为其水解 最后与 ．溴代邻氯苯 乙酸 甲酯反应得到3，总收 杂质， ．(2一氯苯基 )．4，5．二氢噻吩并 [2，3C]吡啶 率为 35．1％。 基 一6(7Ⅳ)一乙酸甲酯盐酸盐 (3)为其位置异构体， 实验部分 (一)．(R)一cL．(2一氯苯基 )一6，7．二氢噻吩并