南海真菌代谢物与研究及萎蔫酸铜络合物生物合成机制初探.pdf

南海真菌代谢物研究及萎蔫酸铜络合物生 物合成机制初探 专业： 有机化学 博士生： 潘嘉慧 导师： 林永成教授 摘要 海洋微生物由于其独特的海洋生态环境，可以产生丰富的次级代谢产物。这 些化合物往往结构独特，并具有各种药理活性。海洋微生物活性物质的开发是新 型药物的重要来源，同时，研究这些次级代谢产物在微生物体内的生物合成途径 具有重要的意义。 本论文分为三大部分。第一部分首先从来源于广西山口红树林自然保护区的 13种红树的样品分离纯化到的552株内生真菌中，通过形态和生长特征挑取了21 株形态上较有代表性的菌株作为初筛对象，通过化学多样性与药理活性相结合的 筛选模式，筛选出了两株活性较好且次级代谢产物丰富的红树林内生真菌Phoma sp．SK3RWlM与Alternariasp．SKl2JN3L。在接下来的化学物质研究中，从上述 两株真菌共分离到到6个新化合物(3．1，3-2，3-3，4．1，4-2，4-3)。 论文第二部分研究了分别从南中国海内生真菌和放线菌中分离得到的已知 化合物萎蔫酸和放线菌素V的药理活性。研究表明，萎蔫酸的Cd(II)和Cu(II)金 H37Rv有较强的抑 属络合物分别对卡介苗和结核分枝杆菌标准株肱tuberculosis 菌活性，MIC值分别为4 I_tg／ml和10 p咖l。放线菌素V能有效诱导乳腺癌细胞 凋亡，并对其作用机理做了初步研究。 论文第三部分探索了萎蔫酸的铜络合物(Cu．fusaricacid)在红树林内生真 菌Fusarium ZZF51中产生的机制。根据我们目前所掌握到的实验证据， oxysporum 合成相关的沉默基因，或直接激活相关的调控蛋白质，从而诱导ZZF51在胞内代 信号分子功能是特异性的，与其他金属离子共存时，该种信号功能会受到一定程 度的干扰。 论文第一章首先详细介绍了天然产物作为药物开发的先导化合物源泉在当 今国际医药业界所面临的挑战与困难，以及加快天然产物开发进程的最新手段。 然后系统介绍了当今国际上激活微生物沉默生物合成通路的最新方法，以及调控 微生物次级代谢产物的前沿手段。 论文第二章从来源于广西山口红树林自然保护区的13种红树的样品分离 纯化到的552株内生真菌中，通过形态和生长特征挑取了21株形态上较有代表 性的菌株作为初筛对象，通过化学多样性与药理活性相结合的筛选模式，筛选出 了两株活性较好且次级代谢产物丰富的红树林内生真菌Phoma sp．SK3RWlM与 Alternaria sp．SKl2JN3L，作为接下来化学物质研究的对象。 论文第三章系统研究了红树林内生真菌Phoma sp．SK3RWlM的代谢产物。 从该菌共分离到3个新化合物，即两个新的咕吨酮 的内酯1，8一dihydroxy-1 1-dione(3—3)， NMR，13C 其中化合物3．1获得了单晶结构。根据1H NMR，HMBC，HMQC， HREIMS确定了所有化合物的结构。在初步的药理活性测试实验中，上述三个新 化合物对口腔癌细胞株KB，多药抗药性口腔癌细胞株KBv200均不显示活性(IC50 50 I．teJmL)。 论文第四章系统研究了红树林内生真菌Alternaria sp．SKl2JN3L的代谢产 物。从该菌中分离到3个新的葸醌类化合物，即 II