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规范临床试验相关风险 ■强生制药全球临床开发质量监管部 Sina Djali 等 马超 王琰编译自《Global Forum》 为确保试验中数据采集的质量，制药公司会耗资数十亿美元直接监查以规范相关活动，这一活动通常 占临床开发预算的50%。利用数据驱动的质量管理体系（QMS），也许能解决这些问题。 为了决定一个研究性产品是否可以授予上市许可，其申请需通过严格的药政审评。审评的核心是申请 （新药的疗效和安全性）的科学性和数据的采集方法及质量。为评定提交数据的正确性和质量，大多数监 管机构也会视察研究机构和申办者的生产现场。 如果一个申请是由于流程和质量方面的问题，而不是由于缺乏科学性和医学价值而被拒绝批准，它将 损害公司研发部门的声誉，进而导致其后续申请中的数据受到更频繁的视察，其数据会进一步受到更加严 格的审查。其中，质量、时间和成本是相互依存的三个参数。一个或两个参数的变化会影响到其他的因素。 本文以Tibotec 公司在药物临床试验质量审查中对研发风险的管理为例，介绍数据驱动质量管理体系 （QMS）的开发和实施，通过有效利用所获得的操作中的临床数据以促进规范性管理。对于时限和经济指 标，也根据它们对规范性和质量的影响加以讨论。 Tibotec 制药公司着力于发现和开发抗逆转录病毒和抗感染的药物。其临床质量监查（CQM）部门已 开发了一套全面的方法，通过在3 个不同阶段使用 QMS 框架，来早期识别风险。 第一阶段：使用临床数据判断风险 为了识别能提供有意义的规范信息的临床数据点，CQM 人员审阅了24 个FDA 当时批准的所有抗逆 转录病毒药物的临床和统计部分的审评报告。这次审查的重点是针对可能引起药政管理部门现场视察或导 致最终分析的数据不符合要求的质量问题。根据这些调查和对行业专家的采访，确定了6 个用于指示在上 市审查申请过程中潜在监管风险的参数，包括受试人群数量、招募时间、终止数量、不良事件数量、方案 偏离和违背数及死亡数。这些数据大部分是实时提供的，因此在实施过程中，这些信息可在不破坏数据的 完整性或者数据集破盲的前提下，从临床数据库中获得。为了规范临床数据，使其成为一个常见的基本单 位，每个参数的发生率以试验中心为单位进行计算，结果如有指征，要通过引入受试对象来进一步使其规 范。 第二阶段：概念的验证 为了检验所选的药政监管风险指标参数的有效性，我们对两个有代表性的研究数据进行了研究。QMS 方法和传统QA 方法对选定的试验中心的受试者入选情况进行了全面的对比。对这些中心6 个临床参数的 申请和审查显示这些中心特点显著不同。通过进一步调整质量评分至其绝对值，出现了更清晰的结论。使 用这种方法，受试人数相对低的中心的一些总评分最高。发现不良事件发生数和方案偏差评分显著高的中 心，排在了受试人数相对低的中心之前。这些排名上的变动基于一个或一组潜在影响因素引起均值的改变。 在一个或两个关键绩效指标（KPI）上评分相似的中心也被认为是值得关注的中心。 除了研究特异性的质量评分，对每个试验中心还可以计算出的累计评分。而为了得到这些评分，需要 统一其业务活动，以确保在整个研究和项目开发过程中，特定中心的标识不会改变。这些指标可以根据公 司所关注的治疗领域进行调整。结合临床试验的整体信息和监查访视中收集的特定信息，可以获得对一个 研究中心工作表现的全面了解。 这些类别和子类别被用于对质量管理累积得分最高的研究中心进行的400 个监查访视和5 个稽查报 告的回顾性审查和编码，同时试验监督等问题也同样被识别和编码。我们对结果进行进一步的更详细的子 类别分类并根据临床 KPI 对每个研究中心的走势进行描划。利用这种策略，很容易在一项研究中判定违 规的主要影响因素。 该中心的主要问题是试验的监督、实施和方案的依从性及必要文件的建立。按照惯例只着眼于高受试 群体中心，该中心并不一定会被质量保证部门监察。然而通过临床和操作 KPI 指标，不仅有可能鉴定该 中心有监管部门所关注的隐患，而且还可以识别监查员和试验管理人员可能关注问题。 第三阶段：扩大指标和技术解决方案 作为一种有效方法，成功地实施数据驱动的QMS 要求在容易访问的环境下方便地取得信息。通常， 相关的临床试验管理数据保存在三个独立的数据库中：项目和试验管理、试验数据、财务数据。在不断更 新升级下，数据的录入须在组织内部不同层面进行质量控制。 在项目的第三阶段，同IT 部门合作，开发出一个整合的数据库用来报告相关数据点，来达到整合单 一的数据库，通过时限、SOP 和CQM 分类收集可用