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美国CompuDrug 公司软件包Pallas 功能介绍 COMPUDRUG INTERNATIONAL, INC. Ruby HAO （郝艳丽） 专业致力于化合物ADME/Tox 预测——Pallas 在传统的药物设计流程中，对于候选化合物，最关心的往往是对于特定靶点的活性以及 对于相关靶点的选择性。至于这个化合物能否在肠道中溶解，能否通过肠道的黏膜细胞进入 循环系统，能否通过屏蔽异型生物质的肝脏，能否通过血液循环到达有效部位等问题，人们 知之甚少。此外，化合物是否能够在体内对靶点保持足够长的药效而不被肝脏和肾脏降解或 排出也是值得关注的问题。对于一个先导化合物或候选药物分子而言，除了它的活性以外， 其药代动力学特征和毒性（ADME/Tox ）也是决定它是否能成为一个成功药物的关键因素。 据美国FDA 等权威机构统计，不良的生物利用度和毒性特征在药物研发失败中所占的比例 超过 50% 。可见，尽量在药物研制的早期对其药代动力学和毒性特征进行比较全面的评估 显得尤为重要。 但是，到目前为止，药代动力学特征的高通量筛选还仅仅局限于少数几种药代动力学特 征。在实验实现高通量筛选存在困难的情况下，发展有效的药代动力学特征和毒性理论预测 及高通量筛选模型具有非常重要的意义。 Pallas 软件是美国CompuDrug 公司（ ）开发的专门用于预测 化合物吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/Tox ）特征的基于知识的专家系统软件。其 中包括用于预测吸收、分布和排泄特征参数的模块：pKalc ，PrologP ，PrologD ，Rule of 5 ， TPSA ；用于预测代谢产物的模块：MetabolExpert ，MEXAlert ，RetroMEX ；用于预测毒性 特征的模块：HazardExpert ，ToxAlert，Cytotoxicity 。 Pallas 软件中模块的原理及应用 pKalc 概念 pKa 是用来评估酸性或碱性化合物失去或得到质子能力的。 原理 Pallas 中的pKalc 可以准确地计算有机化合物的pKa 值（酸碱电离常数的负对数），误 差范围为0.25pKa 范围内。可对任何的有机化合物进行计算，包括芳香酸、异芳香酸和小肽。 考虑Hammett-Taft 电子、立体和其它效应，基于扩展的近1000 个方程式，使pKa 值被广泛 应用起来。 应用方案 在化合物合成前，预测酸性和碱性化合物的pKa 值。 实例抓图 PrologP 概念 脂水分配系数是构效关系研究中一个重要的物理化学参数；同时，脂水分配系数在药代 动力学研究中也具有非常重要的地位。许多药代动力学特征，包括水溶性、脑血穿透以及肠 吸收等都与脂水分配系数有着非常密切的关系。因此，脂水分配系数被认为是一个非常重要 的药代动力学特征。当实验测定药物的亲脂性很困难或不可能时，它具有更显著的意义。 原理 PrologP 计算lgP 时采用了三种算法。其中两种模型是线性的：一种是基于Rekker 法的 片断加和法，另一种是Ghose-Crippen 法的原子加和法，第三种方法是基于神经网络的模型。 根据不同模型得到的最优结果可作进一步选择。 应用方案 在合成化合物之前、组合化学的差异计算中、QSAR 中，预测logP 值； 预测脑血分配系数，例如采用Kaliszan 方程：lgBB=-0.088+0.272ΔlgP-0.00112Mm 预测水溶性，例如采用 Hansch 方程：lgS=-1.339lgP+0.987 ；Yalkowsky 方程： lgS=0.5-lgP-0.01(tm-25) 实例抓图 PrologD 概念 lgD 被称为真实意义上的脂水分配系数，它考虑了化合物电离，即考虑了所有实际存在 的结构。 原理 Pallas 软件中的PrologD 的计算结果可以解释全部可能的解离基团的相互作用（J. Pharm. Sci., 86(7)：865-871, 1997 和J. Pharm. Sci., 86(10) ：1173-1179, 1997）。其结果以易于解释的 图形来显示logP 随pH 值的变化。 应用方案 在合成化合物之前、组合化学的差异计算中