突触NMDA受体活性增强内在抗氧化防御系统最新完整翻译.pdfVIP

突触 NMDA 受体活性增强内在抗氧化防御系统 内在的抗氧化能力对于神经的长寿命是很重要的。我们发现，在大鼠神经元 的突触活动，由 NMDA 受体的信号激活，提高突触内在的抗氧化能力通过硫氧还 蛋白- 一种抗氧化基因所编码的（抗氧化能力变化的 prx）蛋白质系统。突触活 性硫氧还蛋白活性增强，促进了过氧化 Prxs 的减少，促进了抗氧化的抵抗力。 抗氧化能力依靠基因转录的变化；突触 NMDA 受体的激活使一种预先未知的 Forkhead box 目标基因失活，即硫氧还蛋白抑制剂 Txnip。相反，NMDA 受体被 阻断上调 Txnip 在体内和体外的含量，它必将促进硫氧还蛋白的含量减少使机体 易受氧化与损伤。突触活动也上调 Prxszaici 激活基因的表达可以重新激活基因 Sesn2（sestrin 2）和 Srxn1（sulfiredoxin），分别通过 C / EBPb 和 AP – 1 表达。这些相关表达的变化，足以增强抗氧化防御系统。跨突触的突触 NMDARs 刺激是提高抗氧化能力的关键，氧化物物质慢性浸润对所有（突触和突触外） NMDARs 没有抗氧化活性影响。因此，突触 NMDA 受体活性激活可能影响与氧化损 伤的病理过程，使细胞减少氧化损伤。 氧化应激的发生是由于双方之间的不平衡的结果：生产活性氧（ROS）和细 胞的神经调控能力通过其内在的抗氧化系统防御清除活性氧。神经元特别容易受 到氧化损伤，因为他们的高活性氧的生产（通过呼吸和代谢水平）以及相对很少 的抗氧化酶，特别是神经细胞质内。氧化损伤会累积在正常衰老的神经细胞并且 是一些神经退行性疾病的发病原因，例如及急性脑血管神经损伤。 细胞氧化还原反应平衡调节依赖细胞内抗氧化系统的活性。其中重要的是硫 醇氧化减少系统：它的本质依赖于对硫氧还蛋白和谷胱甘肽系统，这是重要的抗 氧化系统，如 peroxides。硫氧还蛋白系统防止过氧化氢诱导细胞死亡，并促进 其抑制氧化的能力。硫氧还蛋白高表达的小鼠显示较低的氧化脑损伤和缺血以及 寿命更长。 硫氧还蛋白调控细胞的抗氧化性通过转移减少过氧化物 NADPH 等的硫氧还 蛋白还原酶通过对过氧化物即硫氧还蛋白和 Prxs。 Prxs 是一个细胞保护蛋白家 族，一种抗氧化蛋白。 2 -半胱氨酸 Prxs 是主要的 prx 亚家族，包括 prx I - IV7 等类型。这些 Prxs 含有过氧化半胱氨酸残基，这是由过氧化物氧化成为半胱氨 酸 sulfenic 酸（- SOH）。半胱氨酸 sulfenic 酸则形成了与解决二硫键半胱氨酸， 而硫氧还蛋白反过来又减少了 sulfenic 酸。有时，在氧化性增加的情况下， peroxiredoxin 的 sulfenic 酸进一步被氧化形成过氧化脒亚（- SO2H）或磺酸 基（- SO3H 基）酸，造成过氧化物活性的灭活。 Peroxiredoxin 或脒亚/磺酸， Prx-SO2/3H，不能解决半胱氨酸基板，硫氧还蛋白不能将其减少。而是这样，过 氧化的prx到Prx-SO2/3H被认为是不可逆转的过程。最近，已经发现，Prx-SO2/3H 可以被两个ATP依赖性的还原酶回催化形成活性巯基，sulfiredoxin8和sestrin 2（见参考文献 9）。目前还不清楚神经细胞是否有能力来减少过氧化的 Prxs。 我们对于突触激活保护神经的作用越来越清晰起来。在体外和体内研究显 示，部分这项活动依靠依赖性突触介导的神经保护作用的 NMDA 受体。 NMDA 受 体阻断可能引发广泛的神经元死亡，例如在出生一年内的小白鼠中。成年齿状回 神经元也需要 NMDA 受体活性来保持它的存活。NMDA 受体活性降低不杀死神经元， 它可以使神经元易受氧化而致死。 尽管神经细胞抗氧化防御系统的重要性，但我们却很少了解他们是否因为过 多的活动调节或是固定功能的神经类型和年龄而造成审计细胞的易受氧化危害。 这是一个重要的问题，因为任何的调节可能影响生物的老化或进展神经退行性病 变。在这里，我们研究了突触活动对神经元处理氧化危害的能力的影响。我们发 现突触活动对于减少神经细胞内氧化作用有一个深刻而积极的影响，通过协调相 关基因的表达以硫氧还蛋白- prx 系统为中心进行。 结果 突触 NMDA 受体活性增强抗氧化防御系统 对产后第 6 天的小鼠注射的 MK - 801，一种非竞争 NMDA 受体的拮抗剂，这 引起广泛 TUNEL 趋向的在皮层细胞死亡（图 1A）如已经报道的大鼠的大脑细胞。 接下来我们确定这死亡是否与