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药物的杂质检查(二） Impurity test of drugs 第一节 概 述 一、药物纯度及其要求 二、杂质的来源与种类 三、杂质的限量 砷元素的危害 砷为毒性杂质，扩张毛细血管，麻痹血管舒缩中枢，使腹腔脏器严重充血，引起肝、肾、心等实质器官的损害。 残留溶剂测定法 确定残留溶剂的研究对象 残留溶剂分类 残留溶剂表示方法 A.允许日接触量 PDE B.浓度限度(%)= 药物中常见残留溶剂及其限度 第一类溶剂（毒性大且有致癌并对环境有害，避免使用） 第二类溶剂（对人有一定毒性，限制使用） 第二类溶剂 第二类溶剂 第三类溶剂（对人健康危险性较小，推荐使用） 第三类溶剂 第四类溶剂（尚无足够毒性资料的溶剂） 1,1-二乙氧基丙烷 1,1-二甲氧基甲烷 2,2-二甲氧基丙烷 异辛烷 异丙醚 甲基异丙基酮 甲基四氢呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸 残留溶剂测定法—— 气相色谱法 1.色谱柱 毛细管柱、填充柱 2.系统适用性试验 理论板数N不低于5000（毛细管柱） 1000（填充柱） 相邻峰分离度R大于1.5 精密度RSD 内标法不大于5% 外标法不大于10% 残留溶剂测定法—— 气相色谱法 3.供试品溶液的制备 顶空进样 0.1-1g供试品，水、DMF、DMSO 溶液直接进样 水或合适溶剂 4.对照品溶液的制备 水作溶剂或50% DMF、DMSO溶解后再用水逐步稀释 限量检查：根据限量配制对照品浓度 定量测定：接近供试品残留量的浓度 残留溶剂测定法—— 气相色谱法 5.测定法 第一法 毛细管柱顶空进样等温法 检查有机溶剂残留的数量不多，且极性差异 较小的供试品 第二法 毛细管柱顶空进样系统程序升温法 检查有机溶剂残留的数量较多，且极性差异 较大的供试品 第三法 溶液直接进样法 可采用填充柱，亦可采用适宜极性毛细管柱 示例 大孔树脂有机溶剂残留 大孔树脂是一种不溶于酸、碱及各种有机溶剂的有机高分子聚合物,应用大孔树脂进行分离的技术是20 世纪60 年代末发展起来的继离子交换树脂后的分离新技术之一 溶剂残留的引入 大孔吸附树脂主要以苯乙烯、а- 甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙腈等为原料加入一定量致孔剂二乙烯苯聚合而成,多为球状颗粒,直径一般在0. 3～1. 25 mm 之间,通常分为非极性、弱极性和中极性。 主要存在正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯（对于树脂的检测） 洗脱过程采用不同比例的乙醇，因此也存在乙醇的残留（主要存在于产品中） 乳癖消原料药（提取物）中有机溶剂残留的测定 乳癖消原料药的制备 取昆布、漏芦等14味药材按处方比例称取后加水煎煮两次，合并两次提取液滤过，滤液减压回收浓缩，上样D-101大孔树脂，静止吸附，采用梯度洗脱：水—20％乙醇—75％乙醇。收集醇洗部分，减压回收乙醇后喷雾干燥，成细粉。 可能残留的溶剂——乙醇——第三类溶剂，限度0.5％ 实验部分 色谱条件 仪器：岛津GC-14B气相色谱仪 色谱条件： SIMPLICITY-5 30m×0.32mm×0.25?m毛细管柱 FID检测 分流比30:1，进样量1?l。 进样分析开始毛细管60℃恒温6min，而后程序升温40?C /min至200?C，并维持1min。 实验部分 系统适用性试验： 理论塔板数以乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯色谱峰计算应不低于5000； 乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯与内标物正庚烷的色谱峰分离度应大于1.5； 以内标法测定时，所得待测物与内标物色谱峰面积之比的相对标准偏差应不大于5%。 tR2.170 乙醇 tR2.410 正己烷 tR2.682 苯 tR2.845 正庚烷（内标） tR3.487 甲苯 tR5.355 对二甲苯 tR5.982 苯乙烯 tR9.008、9.097 9.338、9.462 二乙烯苯 线性范围与最低检测限 线性范围与最低检测限 乙醇标准曲线线性方程(n=5) Y=-0.0024+0.0029C r=0.9999 正己烷标准曲线线性方程(n=5)  Y=0.0159+0.0048C r=0.99