辅料对介导转运吸收影响.docVIP

辅料对转运体介导的吸收的影响 摘要 活性成分是达到理想的治疗效果所必需的 传统上认为用于口服剂型的大部分辅料是惰性的，尽管它们在调节为达到理想的治疗效果所必需的药物活性成分（API）的释放上起重要作用。值得关注的是，新出现的数据表明，许多这些所谓的“惰性”辅料也许产生微妙的变化，而这些变化可以直接或间接地改变跨膜蛋白如转运蛋白的活性。通过这种方式，辅料可以改变药物的吸收、分布、代谢、排泄、毒性的总体性质，进而影响其预期治疗效果和/或增强其副作用。因此，鉴于这种最近的发现，我们有必要回顾一下之前报道过的关于辅料与人体生理组织的相互作用，尤其是关于转运蛋白的。截至今日，对辅料的安全性/毒性评价通常是基于形态学变化的总值，而不是在细胞水平上作用的效果，辅料修饰活性药物的药理学活性的能力可以作为口服制剂中各种添加剂的常规毒性评价。 进一步深化这个课题，能够使配方设计师在剂量构成设计上做出更合理的决定以及帮助回答某种辅料是否是配方的活性药物成分的问题。 目录 第一章 前言 药代动力学和药效学（PK/PD）是一种包含药物的吸收、分布、代谢、排泄和响应(ADMET)的过程。吸收是药物从作用部位进入体循环的速率和程度。 分布是药物吸收后通过血液或血浆在体内可逆转运的过程。代谢涉及体内引起药物化合物化学变化的所有生物化学过程，包括药物在肠道壁的代谢以及肝脏循环和血液循环。排泄是药物通过胆汁、尿液、粪便、汗水、空气从体循环排出体外的过程。总的来说，这些参数显著影响目标化合物的整体生物利用度。 如图1所示，药物经口服给药后，影响其吸收的三个主要因素是溶出度、溶解度和渗透性。如果溶出度是药物吸收的限速步骤，任何影响溶出度的因素都会对其生物利用度产生影响。溶出度主要受药物溶解度的影响，而药物的溶解度取决于药物的物理化学性质。 图1 另一方面，某特定药物的剂型组成对药物的溶出度也有很大影响。一个药物剂型中，除了药物活性成分，还有辅料或者其他惰性材料，加入这些物质是用来辅助药物制成最终的剂型以及达到药物的最佳吸收和疗效效果。我们通常认为一般用于口服剂型的大部分辅料是不影响药物活性成分吸收的。然而，最近有报道说它们可以影响位于GIT的特定转运蛋白。本次将试图总结这些相互作用及其对药物化合物的ADMET性质的影响?分子称为半径分子。(Anderson and Van Itallie, 1995) 第五章 5.8 防腐剂 防腐剂被添加在药品剂型中用来防止药物或者赋形剂变质。一些防腐剂，如丙醇衍生产品，表面活性剂，或对羟基苯甲酸酯防止微生物的生长，而其他的防腐剂，如维生素E，维生素C，和EDTA，由于氧化减少化学降解。这一假设是根据以前的结果表明，抗坏血酸抑制细胞抗人肺癌的?PC-9?长春新碱的代理通过间接通路?（减少活性氧物种）?对药物的吸收，不直接外排转运Peppas?和?Kavimandan?提到?EDTA?可用作渗透促进剂，通过细胞旁路途径透。包括?EDTA?络合水凝胶中允许的肠道吸收的有机分子，如胰岛素?（Peppas?和Kavimandan，2006年） 5.9 味道屏蔽器 甜味剂，如葡萄糖、山梨糖醇、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜或者糖精加到口服药物剂型中，以使各种成分更加可口，尤其是咀嚼片剂，如抗酸剂，或者液体剂，如咳嗽糖浆。一些化合物如柠檬酸可以也被纳入一种剂型以便将酸性，或酸，口味添加到交付系统?（休森等人，2008年）。 5.9.1转运蛋白的相互作用 Weerachayaphorn和Pajor证明Caco-2细胞的顶端膜包含至少两个钠独立的有机阴离子转运蛋白，OTAT2和OAT4，他们并没有在正常的肠细胞系中报道（Weerachayaphorn和Pajor，2008）。实验在60分钟的时间里在有钠和无钠的两种情况下，在Caco-2细胞内柠檬酸的吸收的时间依赖性进行了评估。在无钠的情况下，它将有胆碱来取代（图11）。 结果显示在第一个十五分钟运输的柠檬酸盐的运输是钠独立。然而，一小时后在没有钠和149±12fmol/(min well)(n=29)存在的情况下柠檬酸的吸收能力为257±18fmol/(min well)(n=24),这就表明了一个钠独立的过程（Weerachayaphorn和Pajor，2008）。这个实验表明至少有两个传输机制参与通过Caco-2柠檬酸细胞的转移。然而Weerachayaphorn和Pajor报道在独立钠柠檬酸转运蛋白的表述重大的变化。虽然没有提供任何解释，但是通过其他数据可以证明这一观点，表明观察到Caco-2细胞的在线性很差（Yee，1997）。 为了确认在正常人的肠道组织和Caco-2细胞中能够观察到变化，他们接下来用RT-PCR检查崔载德已知的独立钠正离子，Di负离子和除了OTAS成员的三羧酸