6、临床药代动力学的研究及其相关问题胡蓓.ppt

临床药代动力学研究及相关问题 北京协和医院临床药理中心 胡蓓 I期临床药代动力学研究的方案设计 SFDA指导原则 根据药物的特点设计研究 举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。 举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》。 举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。 若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。 举例：抗肿瘤药的剂量递增 有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。 举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价 不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所[NCI]的常见毒性反应标准（Common Toxicity Criteria ，CTC）进行。 举例：抗肿瘤药的剂量递增 为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。 举例：抗高血压药的耐受性研究 应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。 举例：抗高血压药的药代动力学研究 “应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。” Williams 设计 SFDA指导原则：临床药代动力学试验 药物浓度时曲线 链式模型 - 链式模型的定义 链接PK模型到PD模型 链接浓度到效应 - 很多不同的链式模型，但可归为： 浓度和效应的直接链接，直接链式模型 间接链式模型，时间延迟 直接链式模型 定义 药时曲线伴随药效时间曲线 在Cmax处观察到Emax (最大效应) 药物浓度下降的同时效应强度下降 Emax 模型 假设在血浆浓度和效应可直接链接 直接意味着浓度 CA 立即给出效应 EA ： 无时间延迟 (相似的tmax), 因此血浆浓度Cp反映了作用部位的浓度 定义 Emax 为最大效应 (依赖于系统的效应) EC50 : 给出50%Emax 时的血浆药物浓度 - 最常见的引申模型 Emax达到100 %的Emax模型 线性模型 Sigmoidal模型或 sigmoidal Emax或 HILL模型 间接链式模型 定义 药时曲线不伴随药效时间曲线 在Cmax之后观察到Emax (最大效应) 药物浓度下降快于效应强度下降 间接链式模型 定义 药时曲线不伴随药效时间曲线 在Cmax之后观察到Emax (最大效应) 药物浓度下降快于效应强度下降 滞后环 典型的间接模型 间接链式模型效应隔室方法 间接链式模型效应隔室方法 - 假设在血浆浓度和效应之间间接链接 - 间接链接意味着CA给出效应EA : 存在一个时间的延迟 因此血浆浓度 Plasma Cp不能反映作用部位的浓度 间接链式模型效应隔室方法 定义 效应部位的浓度(Ce)的确伴随效应时间曲线变