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念珠菌对唑类抗真菌药耐药机理及基相关因素的研究进展 _药学论文 念珠菌对唑类抗真菌药耐药机理及基相关因素的研究进展 _药学论文 摘要: 唑类抗真菌药耐药的念珠菌株呈现增多趋势，许多学者从不同方面进行了研究。综述念珠菌对唑类药物的耐药现象和耐药产生的相关因素，以及对耐药机理从基因水平进行研究的新进展。 　　随着抗真菌药的临床应用，耐药菌株逐渐产生。近年来有关对真菌药物耐受的念珠菌报道增多，已引起医学界和药学界广泛关注，许多学者对此进行了深入探讨和研究。 　　一、念珠菌对唑类药物的耐药现象 　　（一）耐药菌株的增多与传播：HIV感染、器官移植、恶性肿瘤患者，由于免疫功能低下或抑制，易伴发条件致病性感染特别是真菌感染，60%～80%艾滋病患者有一种或几种真菌感染。唑类药物广泛用于临床治疗和预防，由于长期反复和大剂量应用，耐药菌株和发生率日趋升高。据报道法国Pasteur医院和其它几个研究中心1994年分离自艾滋病患者的念珠菌株10%对氟康唑耐药[1]。而新近的统计资料显示，在艾滋病患者口咽感染念珠菌中，33％以上是耐药菌株，对氟康唑的最小抑菌浓度（MIC）＞12.5μg/ml（敏感菌株MIC值一般＜4μg/ml）[2]。 　　Dromer等报道在10对已保持性关系专一并稳定1年以上的HIV阳性伴念珠菌感染的患者中，有13例口咽分离的感染菌株对氟康唑耐药。从未用过唑类药物的5例患者，其性伴感染的念珠菌株却均对氟康唑有耐药性。进一步通过DNA限制性片段长度多态分析（RFLP）发现，这些感染菌株具有很近的种系关系，上述10对性伴中有6对的分离菌具有一个以上的相同克隆片段，因此可认为耐药菌株可以通过性伴传播[3]。 　　（二）耐药菌株对唑类药物具有交叉耐药性：He xiaoGang对分离自HIV感染者的212株白念珠菌（以下简称白念）研究发现，多数菌株对氟康唑敏感，MIC值＜2μg/ml,这些菌株对伊曲康唑的MIC50及MIC90值也相应较低,范围在0.05μg～0.1μg/ml之间。另有61株对氟康唑敏感性较差，其MIC值为4μg～62μg/ml,MIC50及MIC90值分别是8μg/ml、64μg/ml；同时测得伊曲康唑对这些菌株的MIC50和MIC90值分别是0.2μg/ml和0.4μg/ml。由此可见，这些菌株不但对氟康唑不敏感，对伊曲康唑的MIC50和MIC90值也相应增高了约4倍。尽管临床上尚未证实唑类药物间的交叉耐药性，但这项实验室研究结果显示了氟康唑与伊曲康唑间的交叉耐药现象[4]。另有研究结果也支持这一论点，并进一步指出靶酶编码基因和膜上转运泵编码基因的突变、缺失和过分表达是交叉耐药产生的物质基础[5]。 　　（三）耐药现象导致了感染菌种的变迁：Price等对美国一家医院1987至1992年5年间分离的念珠菌进行氟康唑体外敏感试验，并对血标本中菌种的分布进行了氟康唑使用前后对比研究，发现MIC值具有明显的种间差异，白念对氟康唑最敏感，而光滑念珠菌敏感性最差。这一结果与５年间菌血症致病菌种的变迁相一致。在氟康唑使用前和使用初期，白念感染率为87%，但到1992年（氟康唑已广泛应用）只占感染菌株的31%。在此期间，光滑念珠菌的感染率由2%升到26%；热带念珠菌从2%升到24%；克柔念珠菌从9%升到20%。由此可见，随着氟康唑广泛应用，导致了念珠菌菌血症致病菌向非白念的变迁[6]。然而并非所有学者认为临床治疗可导致酵母感染菌种变迁。Sobel在10余年的临床实践中，对许多念珠菌性阴道炎患者尽管长期给予酮康唑治疗，但并未发现引起阴道炎的酵母菌种发生改变[7]。 　　二、念珠菌对唑类药物产生耐药的相关因素 　　（一）细胞免疫低下或缺陷易导致耐药菌株产生：对伴口咽念珠菌感染的HIV患者研究发现，细胞免疫降低者对念珠菌有易感性，同时在这些患者身上也易发生耐药现象。在临床治疗失败的病例中，测其MIC值明显升高，且在CD4细胞数＜20μl患者身上耐药显著高发，提示耐药的产生除与氟康唑的长期应用有关外，CD4细胞数减少更易产生耐药菌株[8]。Redding观察1例反复发生口咽念株菌感染的患者，在2年反复14次治疗中，氟康唑有效量由100mg/d快速升至800mg/d，MIC值亦由0.25μg/ml上升到＞64μg/ml。其间测得患者CD4细胞数是9/μl。在第15次再次发病时，氟康唑800mg/d已经无效[9]。有学者推断，免疫系 统严重缺陷可能阻止抗真菌药物效应的正常发挥。 　　（二）药物与机体感染状况对念珠菌耐药有诱导作用：Vuffray等对口服氟康唑150mg/d已耐药的口咽念珠菌感染的HIV患者改用更高剂量，其中91例次治疗失败者既往用药的平均累积量是10600mg,而119例次治疗有效的平均累积量是4400mg。两者用药累积量有显著