抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌_药学论文.docVIP

抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌_药学论文 抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌_药学论文 关键词： 奥沙利铂；顺铂；大肠癌；Ⅱ期临床试验 　　摘要　目的：阐述奥沙利铂的药理学和临床研究概况。方法：综述了1993～1997年的有关奥沙利铂的研究进展。结果：奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同，与顺铂无交叉耐药性，单药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效，而毒副反应较顺铂轻。结论：奥沙利铂是一个有前途的药物，有必要开展进一步临床研究。 　　ABSTRACT　OBJECTIVE：To brief the pharmacological and clinical studies of oxaliplatin.METHODS:The advances in the study of oxaliplatin were reviewed.RESULTS:Oxaliplatin has an anticancer spectrum different from cisplatin and has no cross-resistance with cisplatin.A better result has been obtained in treatment of advanced colorectal cancer with oxaliplatin alone or in combination with 5-fluorouracil and folinic acid with mild ADRs in comparison with cisplatin.CONCLUSION:Oxaliplatin is a promising anticancer drug in chemotherapy but further studies seem to be needed. 　　KEY WORDS　Oxaliplatin;Cisplatin;Colorectal cancer;PhaseⅡ clinical trial 　　自顺铂(DDP)问世以来，各国研究者多年来试图制备DDP新的衍生物以减轻其严重肾毒性。1981年卡铂(CBP)进入临床，但其骨髓抑制作用限制了它的广泛应用。用1，2-二氨环己烷(dach)基团代替DDP的氨基，用其他带有阴离子残基的基团来取代氯原子，制备出一组dach的衍生物，从中分离出其左旋反式化合物，即奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)。 　　L-OHP是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂。结构式见图1，分子式为C8H14N2O4Pt，分子质量397.33。它为白色晶体粉末，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为50，100 mg/瓶。日本学者通过美国国立癌症研究所细胞株筛选，发现L-OHP对小鼠白血病L1210有效，法国的Roger bellon公司与Rhone-Poulence公司共同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期临床试验，现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司继续开发。 　　1　临床前研究 　　L-OHP的药理学特性与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用的部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。然而L-OHP与DDP的DNA结合动力学特点有明显差别。DDP的DNA结合动力学特点呈双向相，即快相结合需15 min，慢相结合需4～8 h，而L-OHP则在15 min内完成全部DNA结合。L-OHP与DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。 　　L-OHP在体外试验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系有抑制增生作用，对氟脲嘧啶(5-Fu)耐药的HT29与CaCo2结肠癌细胞系有效。L-OHP与DDP之间无交叉耐药，对DDP已耐药的A2780卵巢癌细胞系、HT29结肠癌细胞系等均有效。在结肠癌细胞株HT29和CaCo2体外实验中，L-OHP与5-Fu联合应用有协同作用，而DDP与5-Fu无此作用。在铂克分子剂量相同的情况下，L-OHP对小鼠模型的效果至少与DDP相同，此外对DDP耐药的肿瘤细胞有效，如L1210、LCD等〔1〕。用小鼠模型进行联合用药研究发现，L-OHP与环磷酰胺、5-Fu、丝裂霉素、DDP和CBP有协同作用。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对DDP和L-OHP活性的研究发现，二者抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，L-OHP可用于对DDP抗拒者或与DDP联合使用〔2，3〕。 　　在小鼠和兔身上进行了药代动力学研究。小鼠静注L-OHP后，血浆总铂的清除可分为快速分布期(t1/2＝2.3 min)与缓慢期(t1/2＝49 min)。注射24 h后，组织内总铂量分布以脾、肾、结肠为最高，脑组织中含