新型β内酰胺类抗生素及其特点_药学论文.docVIP

新型β内酰胺类抗生素及其特点_药学论文 新型β内酰胺类抗生素及其特点_药学论文 【关键词】 抗生素 新型β内酰胺 综述 自从Fleming在1929年报道了青霉素的抗菌作用后不久，抗菌药物就开始了抗生素时代。70多年来，各种抗生素广泛应用于临床，为人类健康作出了巨大的贡献。然而，由于抗生素的过度使用，许多抗菌药物灭活酶（如窄谱、广谱、超广谱、金属β内酰胺酶，头孢菌素酶等）的产生，以及抗菌药物作用靶位改变、青霉素结合蛋白(PBPs)的改变、药物通透性的下降导致许多细菌对已经成熟的早期抗生素产生耐药性，因而不能发挥它们应有的作用。因此，药物化学家花费了大量的精力和资金用于新的抗生素的开发研究，其中最有成就的当属β内酰胺类抗生素。作为最古老的抗生素，β内酰胺类经过将近80年的发展，不管是药物的结构还是抗菌作用效果都已经发生了很大的变化。通过改变侧链，青霉素类已由原来的不稳定、窄抗菌谱的天然青霉素发展出了广谱、强效、耐酶、耐酸的新型半合成青霉素，头孢类抗生素也从第一代发展到第二、第三和第四代。新一代β内酰胺类抗生素最大的特点是结构趋于复杂，但是对酸及β内酰胺酶的稳定性有所提高，抗菌谱有了相当的发展，抗菌活性也有了很大的提高。近年来，许多药物化学家致力于通过改变β内酰胺类抗生素的母环结构来发现具有新特点的抗生素。继传统的含有6APA、7ACA、7ADCA等母核的抗生素外，又相继开发了一些新的含有非典型结构，如克拉维酸、氧青霉烷、碳青霉烯、青霉烯、单环β内酰胺、桥式内酰胺等抗生素及β内酰胺酶。作者旨在综述新的母核结构及其与药物稳定性和抗菌活性关系的一些特点。 1 碳青霉烯系列抗生素 碳青霉烯结构如图1所示，与青霉素的母环6APA相比，碳青霉烯母环2位多了1个双键，而原来4位的硫原子换成了碳原子。碳青霉烯本身具有良好的抗菌活性，同时也能抑制β内酰胺酶，因此其成为近年来研究的热点。其中亚甲基碳青霉烯被证明对A类和C类的β内酰胺酶有较好的抑制作用[1]。3位取代是碳青霉烯类化合物最重要的结构修饰部位，多数品种在3位具有含硫的侧链及具有不同取代基的吡咯烷环，有些还含有氨基、亚氨基等，典型的药物如硫霉素、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南等。4位引入甲基等取代基可提高对DHPI稳定性。2位通常接有羟基。代表药物美洛培南（meropenem）1994年开始上市，2003年被美国药典收录[2]，该药是第一个可以单独给药的4β甲基碳青霉烯类抗生素，其对革兰阴性杆菌体外抗菌作用比亚胺培南（imipenem）与帕尼培南（panipenan）强2～8倍，更优于头孢菌素和青霉类抗生素[3]。它对人体中靶体蛋白、青霉素结合蛋白(PBPs)有良好的选择性毒性，抗菌活性强，抗菌谱广[45]，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有广泛的抗菌性；在保持对肾脱氢肽酶稳定性的基础上，增强了抗绿脓杆菌的活性、抗MRSA活性和对肠球菌的杀菌作用；延长了半衰期；减弱了中枢神经毒性；克服了噻烯霉素（thienamycin）不稳定的缺点，适应了目前这类药物的开发方向；开发了口服品种，降低了成本等[6]。在美洛培南的构效关系中，4β位甲基可提高对DHPI的稳定性，3位的吡咯烷基硫醚侧链能提高抗铜绿假单胞菌作用，能给靶酶提供结合部位，改变亲脂性，能够到达靶体并与之牢固结合[7]，并可获得新一代头孢菌素那样的性能。在国内已完成临床评价并等待批准上市的还有比阿培南（biapenem），该药由日本lederle公司研制[8]。 2 青霉烯系列抗生素 青霉烯结构如图2所示。与碳青霉烯相似，是根据电子等排原理，融合青霉素母核和头孢母核构成。与6APA相比，相当于2位多了1个双键。根据母环3位取代基的不同，青霉烯类又分为硫取代青霉烯(thiopenems) 、氧取代青霉烯(oxypenems)、氨基取代青霉烯(aminopenems)、烷基取代青霉烯(alkylpenems)和芳基取代青霉烯(arylpenems)5类。它们抗菌谱广、抗菌活性强，对β内酰胺酶有抑制作用，但是化学稳定性不如碳青霉烯，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。但它是唯一对静止状态细菌也有杀灭作用的一类抗生素[9]。青霉烯对革兰阳性厌氧菌和多数革兰阴性菌的抗菌活性均等，相当于或优于头孢菌素及青霉素类抗生素。与许多β2内酰胺类相比，青霉烯与PBPs的亲和力更高[10]，也就是契合程度更好，尤其是对PBP2b的亲和性最为显著，这也部分解释了青霉烯类对耐青霉素的肺炎链球菌具有良好的杀菌活性。 青霉烯还具有优于碳青霉烯的特点，其母体化合物和酯型前药可口服吸收，不易被β内酰胺酶水解，对肾脱氢肽酶(DHP1)较碳青霉烯稳定。 因此，尽管上市的药品比较少，但是其仍为目前研