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泌尿选择性的概念 _医学论文 泌尿选择性的概念 _医学论文 前列原良性增生引起的症状跟分布于前列腺、膀胱和尿道近端的α1受体有关，因此可用α1肾上腺素受体阻滞剂来治疗，但由于α1肾上腺素受体也分布于其他组织，临床应用时常产生许多严重的副作用，人们尝试发现能选择作用于相关α肾上腺素受体的阻滞剂，以避免这些副作用，即具有泌尿选择性（Uroselectivity）。本文从药理、生理和临床等方面阐述了泌尿选择性的概念。 　　前列腺良性增生（BPH）可引起梗阻和刺激症状，梗阻症状跟前列腺增生引起的机械性梗阻和平滑矶张力增加引起的动力性梗阻有关，刺激症状跟膀胱排出受阻造成的功能紊乱有关[1]。目前，BPH、膀胱排出受阻和症状之间关系还不清楚[2]。即使切除前列腺消除了梗阻因素，各种刺激症状仍可存在。因此为了确切描述患者的症状，Abrams提出把这些症状称做下尿路症状（Lower urinary tract symptomsvcb LUTS）[3]。 　　一般认为LUTS跟分布于前列腺、膀胱和尿道近端的α1肾上腺素受体有关[4]，因此可把α1肾上腺素受体当做治疗的靶目标，用α1肾上腺素受体阻滞剂来减轻括约肌紧张程度和前列腺增生程度[5]，但由于心血管和神经系统也有α1肾上腺素受体分布，约10%的患者用药后可出现血压变化、头晕、乏力等副作用，为避免发生这些副作用，人们尝试发现能选择作用于相关α1肾上腺素受体的阻滞剂，该药物对治疗LUTS具有泌尿选择性，而对其他系统没有作用，以下从药理、生理和临床等方面对泌尿选择性的概念予以阐述。 　　1 泌尿选择性的药理特征 　　1.1 α1肾上腺素受体 　　受体克隆和人体组织药理学的研究表明人体α1肾上腺素受体至少存在三种亚型[6，7]α1A、α1B、α1D，其被克隆的受体分别被称做α1a、α1b、α1c。这三种受体跟哌唑嗪的亲合力高，因此又统成为α1H受体。越来越多的证据表明还存在一种跟哌唑嗪亲合力较低的受体，即α1L受体，目前已发现其存在于血管和前列腺平滑矶，但其具体特征还不清楚。 　　1.1.1 分布于前列腺和尿道的α1肾上腺素受体 　　肾上腺能、胆碱能、去甲肾上腺能及非胆碱能神经产生的递质或其调节产生的酶均可作用于围绕颈口的前列腺小囊和包膜[8]，肾上腺能神经释放去甲肾上腺素作用于前列腺平滑肌的α1肾上腺素受体使其紧张[9]，BPH患者尿道总压力约50%是由α1肾上腺素受体和α2受体在前列腺上都存在，但去甲肾上腺素引起的收缩效应主要跟α1肾上腺素受体有关[11]。 　　在BPH时，分布于前列腺的α1肾上腺素受体密度增加[12]，并且主要集中于基质[13]。现已证实，在人的前列腺上α1H受体和α1L受体均有分布[14]。分子克隆学的研究结果表明，在人的前列腺基质中α1H的三种亚型均有分布，其中α1a受体约占总数的60～80%。原位杂交的结果也证实在基质中α1a受体占优势。 　　α1A在体内调节前列腺的收缩[15]，但是其它亚型的作用也不能完全排除。有研究资料表明。α1A并不调节去甲肾上腺素引起的收缩反应，α1L受体调节收缩反应[16，17]。1996年，Kenny等人的研究结果也支持这一观点，他的研究还发现α1L和α1A有许多相似之处。也有研究资料表明α1H受体和α1L受体共同调节这一过程[18]，即调节同一受体的两种不同药理学反应[19]。 　　1.1.2 分布于逼尿肌的α1肾上腺素受体 　　在包括人在内的大多数物种的副尿肌上，引起舒张的β受体远远超过引起收缩的α受体，药物对α受体的刺激作用很小，因此逼尿肌对去甲肾上腺素的正常反应是舒张。1982年，Perlberg和Caine的研究发现，在膀胱代偿性肥大的患者中，25%的患者膀胱组织中引起舒张的β受体被引起收缩的α受体所替代，其症状表现为膀胱收缩过度[20]。1994年，Smith和Chapple研究处于梗阻状态的膀胱组织的α受体时，72份标本中仅有5份对去甲肾上腺素有反应[21]，这跟上述观点完全相反。因此α受体和β受体的变化有可能达到一种平衡而共同起作用，但它跟症状的关系还不清楚。 　　1997年，Walden等人发现在膀胱顶部、膀胱底部和三角区有大量α1A受体蛋白存在[22]，并指出α1A受体的功能在该区域起主要作用。但分布于逼尿肌的α1肾上腺素受体很少[23]，因此在正常生理条件下对膀胱的收缩作用值得怀疑。 　　1.1.3 分布于神经系统的α1肾上腺素受体 　　有研究资料表明，脊髓的α1肾上腺素受体既能参与泌尿系统的交感神经活动，也能参与下尿跌的副交感神经活动。脊髓阻滞麻醉后可使闭合尿道压下降47%[24]，由此可见交感神经活动在前列腺平滑肌活动中起重要作用。在没有尿流梗阻因素存在时，α1肾上腺素受体阻滞剂的治疗结果提示LUTS跟前列腺外