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第九章药物对免疫系统的毒性作用 第一节 免疫反应生物学(biology of the immune response) 免疫 免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。 、一、免疫器官 中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类） 胸腺：T细胞发育成熟 外周免疫器官：淋巴结、脾 、二、免疫细胞 分类： 固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞 适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞 1.T细胞 胸腺依赖性淋巴细胞 表面标志 T细胞抗原受体（TCR）； 簇分化抗原（CD）； T细胞亚群 辅助性T细胞（TH）： CD4＋ /CD8－ 细胞毒性T细胞（TC）： CD4－ /CD8＋ 辅助性T细胞 2.B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫 3.免疫辅佐细胞：在免疫应答过程中，淋巴细胞需要在其他细胞的辅佐下，才能接受提呈的抗原物质的刺激，进而活化、增殖，产生特异性的免疫反应，这些细胞被统称为APC。 4、其他免疫细胞 三、免疫分子 1.免疫球蛋白Ig：是浆细胞分泌的能与相应抗原特异性结合的蛋白质。 2、补体complement：限制性蛋白水解系统。 3、细胞因子（cytokines） 概念： 是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽的统称。 主要有： 白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等 免疫应答 概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。 类型 固有免疫 （先天性免疫） 体液免疫 （humoral immunity） 适应性免疫 （特异性免疫） 细胞免疫 （cell-mediated immunity） 适应性免疫应答的基本特征 1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。 2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。 3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。 体液免疫 ——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应 细胞免疫 ——特异性T细胞活化发挥免疫效应 第二节 药物对免疫系统的毒性作用 三种情况 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity） 一、药物引起的免疫抑制 1.抑制免疫细胞的增殖： 2.抑制免疫细胞的分化: 3.抑制T细胞活化: 免疫抑制剂 环磷酰胺（CYP） 糖皮质激素 硫唑嘌呤（AZA） 环孢素A（CsA） 雷帕霉素（RAP） 其他治疗药物 齐多夫定（zidovudine） 大麻素类（cannabinoids） 环磷酰胺（CYP） 临床应用： 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。 与DNA烷化作用而阻断细胞复制 免疫毒理学研究应用： 免疫抑制实验的阳性对照药 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答 糖皮质激素 淋巴细胞减少 抑制T细胞功能 硫唑嘌呤 应用于同种异体移植排斥反应 抑制嘌呤生物合成 环孢素A 骨髓毒性少见，但肝肾毒性大 选择性地抑制T细胞活化 临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病 齐多夫定 AIDS治疗药 骨髓毒性大 体液免疫和细胞介导免疫作用 大麻素类 临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐 体液免疫和细胞介导免疫作用 免疫抑制的毒物 工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等） 农药（有机磷等） 金属（铅、砷、汞、镉等） 分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（图4-2） 共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应 各型特点：见表4－1 表4－1 各型超敏反应的生物学特点 （二）药物诱发过敏反应的机制 1、药物形成半抗原-载体复合物 2、药物作为直接抗原物质 3、药物毒性损伤诱发共刺激信号 4、药物干扰TH细胞的分化与功能 自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达 引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷 典型疾病：药源性狼疮综合征 药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同 相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征 不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。 1、干扰中枢免疫器官的负性筛选 2、药物毒性损伤诱发共刺激信号 3、暴露和提呈自身抗原 4、干扰细胞免疫基因的表达 5、诱发交叉免疫反应 第三节 药物免疫毒性的检测 （一