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乳腺癌内科治疗研究新进展 CSCO教育文集?2013-09-11?分享 作者：中国医学科学院肿瘤医院 ?徐兵河 王佳玉 一、针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗 新辅助靶向治疗（一） 大量研究证实，通过新辅助治疗获得pCR的患者较未获得pCR者预后更好。美国食品药品监督局FDA的荟萃分析也显示，pCR与长期生存的相关性在侵袭性较强的乳腺癌亚型（如HER2阳性乳腺癌）中表现更显著。近年来，已有研究证明，在HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗传统方案中增加曲妥珠单抗可以大幅度提高pCR率将近1倍，并且明显改善预后。 CALGB40601研究1. 该研究拟证明、期可手术HER2阳性乳腺癌可以从两种抗HER2靶向药物联合化疗的新辅助治疗中获得更多益处。CALGB40601研究是一项期临床研究，共入组296例患者，被随机分为3组：TH组118例，紫杉醇联合曲妥珠单抗；THL组116例，紫杉醇联合曲妥珠单抗及拉帕替尼；TL组62例，紫杉醇联合拉帕替尼。术后，推荐所有患者采用密集AC（阿霉素+环磷酰胺）方案化疗，并完成曲妥珠单抗辅助治疗至1年。CALGB40601研究是按预期THL组较TH组pCR提高20%来设计的样本量。 随着研究进行，GeparQuinto等研究报道，含拉帕替尼的新辅助治疗未能提高疗效且毒副反应发生率较高。随即本研究TL组提前终止，研究终点目标集中在TH及THL两组评价。研究结果显示乳腺原发肿瘤的pCR率分别是：THL为56%，TH为46%，TL为37%。激素受体阴性亚型患者pCR率在THL组更高（THL为77%，TH为55%，TL为37%）；在激素受体阳性患者中，各亚组pCR相似（THL为42%，TH为39%，TL为31%）。研究在TH基础上增加L治疗，虽然在数值上获得了较高的pCR，但两组差别并未达到研究设计的统计学意义，抗HER2的双靶向药物新辅助治疗未能像NeoALLTTO和NeoSPHERE研究一样取得阳性结果。并且接受拉帕替尼治疗的患者度毒性反应发生率明显较未行拉帕替尼治疗者高。该研究还发现激素受体阴性患者的pCR比受体阳性患者高。 ACOSOG Z1041 （Alliance）研究2. Z1041研究比较了HER2阳性可手术乳腺癌FEC序贯紫杉醇+曲妥珠单抗方案（FEC → P+T）和紫杉醇+曲妥珠单抗序贯FEC+曲妥珠单抗（P+T → FEC+T）方案的新辅助治疗疗效。Z1041研究旨在将传统的FEC → P+T方案中曲妥珠单抗的治疗提前，以期提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR，并探讨曲妥珠单抗与蒽环类药物合用的安全性。 该研究共入组280例患者，紫杉醇及曲妥珠单抗给药方式均采用每周给药。研究结果显示主要终点——乳腺原发灶pCR两组无显著差异（55.1%和54.2%，P=0.72）；次要终点——乳腺原发灶及腋窝淋巴结转移灶pCR两组也无显著差异（50.7%和48.6%，P=0.88）。副反应——中性粒细胞减少、乏力及外周神经毒性的发生率，两组均无显著差异。Z1041结论指出，在传统的含蒽环和紫杉类方案基础上增加曲妥珠单抗的新辅助治疗，可以获得较高的pCR。曲妥珠单抗给药的时机对乳腺及腋窝淋巴结病灶的pCR无显著影响，同步给予蒽环类和曲妥珠单抗不能改善pCR。两组心脏事件均在可接受范围内且无明显差异。 NOAH研究3. NOAH研究继2010年报告了其中位随访3.2年的生存结果后，在2013年的ASCO会议上又报告了其5.4年的生存随访结果。NOAH研究是最早证实在化疗基础上增加曲妥珠单抗的新辅助治疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌pCR率并且能明显改善获pCR患者预后的国际多中心随机期临床研究。NOAH研究入组HER2阳性的局部晚期或炎性乳腺癌患者，按11随机分入两组：CT+H组，新辅助化疗联合曲妥珠单抗组，术后序贯曲妥珠单抗；CT组，单纯新辅助化疗组。研究另设具有可比性的HER2阴性使用相同新辅助化疗方案的99例患者作为平衡对照。 随诊5.4年的结果显示：HER2阳性乳腺癌患者，5年EFS率CT+H组和CT组分别为57.5%和43.3%（P=0.016，HR=0.64），含曲妥珠单抗的新辅助治疗较不含者减低5年复发风险36%；5年OS率两组分别为73.5%和62.9%（HR=0.66，P=0.055）含曲妥珠单抗组的生存优势明显，但尚未达统计学意义。交互作用分析显示在pCR患者中，用曲妥珠单抗者较未用者降低复发风险71%；在曲妥珠单抗组，获pCR的患者较未获pCR者降低复发风险83%。两组心脏毒性均较小。 NOAH研究确定初次分析时曲妥珠单抗联合化疗的显著无事件生存（EFS）获益，增加曲妥珠单抗显示了可改善OS的强烈趋势；提示治疗方案和pCR有显著的交互作用（P=0.037）；曲妥珠单抗的EFS获益与pCR显著相关