出血与血栓性疾病的诊断和治疗进展.docVIP

出血与血栓性疾病的诊断和治疗进展 出血与血栓性疾病一直是血液学的重要研究方向之一。它不仅是血液病学的研究内容，还与很多严重危害人类健康的疾病密切相关，比如脑梗塞、冠心病等。因此，该领域在基础研究和临床诊疗方面的研究进展会造福于越来越多的患者。 1.生理性止血的发生机制 简单说来，当血管受损时首先发生的是初期止血，这一过程的核心是血液与血管壁的相互作用：血管破损后，血管收缩，血小板黏附到破损的血管壁上，形成止血块，停止流血，反之则造成出血不止。在此过程中血浆大分子糖蛋白VwF帮助血小板黏附，黏附的血小板活化后通过花生四烯酸代谢产生的血栓烷A2(TXA2)和通过致密颗粒释放的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)促使血小板进一步活化、聚集，并在纤维蛋白原参与下形成血小板血栓。此外，组织、细胞损伤释放的组织因子(TF)形成少量凝血酶在这一过程中也起一定作用。血小板血栓是不牢固的，因此还需要二期止血过程，这个过程的核心则是因子Xa(FXa)的形成。凝血过程通常分为内源性凝血途径、外源性凝血途径和共同凝血途径。内源凝血途径是指从FXⅡ被激活到FXa形成的过程，包括因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ca2+及激肽酶等之间的作用；外源凝血途径是指从组织因子（TF）的释放入血到FX被激活的过程；共同凝血途径是指从因子X的激活到纤维蛋白形成的过程，为内、外源凝血系统所共有，包括凝血酶原酶或称凝血活酶的生成、凝血酶的生成及纤维蛋白的形成3个阶段。但无论是内、外途径，其关键都是FXa，将FXa活化成为二期止血的核心因素连接了2个 途径。另外，这一过程是个级联的放大反应。1个分子FXa最终可以产生1800个凝血酶分子，这就是“瀑布学说”。所以说凝血因子Xa是关键因素。血小板的生理性止血作用依赖于其表面的各种膜糖蛋白受体，比如糖蛋白Ib(GPIb)，GPIb上有VwF受体，它保证了血小板黏附过程；除VwF受体外，在黏附过程中还有胶原受体。在聚集过程中则有糖蛋白IIb／IIIa(GPIIb／IIIa)，它靠与纤维蛋白原连接帮助血小板互相聚集。我们江苏省血液研究所血栓止血研究室从成立起就始终关注于血小板膜糖蛋白的研究：从1981年开始得到自然科学基金重大项目的支持，研制了针对GPIb的SZ一1、SZ-2单抗；针对GPIIb／IIIa的SZ’21、SZ一22单抗；以及与血小板活化(P-selectin)相关的SZ-51。如今，SZ系列单抗已经发展到100多株，其中一些已进入临床药物的开发阶段。我们还赠送一些单抗帮助从事血小板研究的单位进行科研和疾 病的诊断，比如血小板无力症，其GPIIb／IIIa有缺陷，国际上在1919年就有报道，现在用单抗就可作出诊断。 2.遗传性出血性疾病：上面提到的血小板无力症属于遗传性出血性疾病中的一种，遗传性出血性疾病可分为以下几类：①遗传性血管壁功能异常：遗传性毛细血管扩张症、艾一唐氏综合症；②遗传性血小板功能异常：巨大血小板综合征(GPIb—IX-V缺乏)、血小板无力症(GPIIb—Ilia缺乏)、血管性血友病；③遗传性凝 血功能异常：血友病A、血发病B、因子V、x、Ⅶ或Ⅻ缺乏症、先天性低(无)纤维蛋白原血症；④遗传性纤维蛋白溶解亢进：遗传性a2-PI缺乏症、先天性纤溶酶原活化抑制物缺乏症等。 2．1.血小板无力症 血小板无力症是由GPIIb／IIIa缺乏所引起。我们用SZ一21、SZ-22做流式细胞术检测，已先后诊断了70多例血小板无力症，有一个很典型的温州男性患者，他和弟弟均患此病，其基因突变是在GPIIb，GPIIb的585位应该是CGA，编码精氨酸(Arg)，在该病患者变为TGA终止密码子，所以成为无义突变，这一突变足我们首先在国际卜报道，随后在其他国家也有陆续发现，现在成为血小板无力症中比较多见的一种。 2．2.血管性血友病 血管性血友病(VWD)是由于VWF质或量异常导致的一类遗传性出血性疾病，它其实比血友病还多见，发病率约23～110／百万人口。患者出血的原因是血小板黏附功能降低或凝血冈子Ⅷ浓度降低，但出血的程度则有异质性。VwF蛋白是由血管内皮细胞和巨核细胞合成，VWF多聚体分子量大小500～20 000 kDa，血浆浓度为7～10μg／ml。VWF与血小板GPlb结合，介导血小板黏附帮助血小板初级止血。而且它也是凝血因子VIII的载体，保护FⅧ免受凝血酶破坏它，这样就稳定了FVl。 血管性血友病分成3个类型，1型、2刑和3型。1型血管型mL友病最多，它是VwF部分缺乏。2型IfiL管性血友病占1／4，它主要是VwF质的异常，很难诊断，其中又可以分成4个亚型——2A、 2B、2M、2N型。最早报道的是2A型，血浆中缺乏大、中分子量VWF多聚物，血小板黏附能力下降，所以2A型患者初期止血障碍非常明显。