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靶向肿瘤新生血管的紫杉醇隐形纳米粒抗血管生成作用研究 於得红，陆琴，谢静，方超 ，陈红专 (上海交通大学医学院药理学教研室，上海200025) 摘要：目的 构建一种载紫杉醇的靶向肿瘤血管内皮细胞的新型药物传释系统，探讨其体外、体内抗血管生 成活性。方法 采用开环聚合法合成aldehyde-PEG -PLA 和M PEG -PLA 聚合物。以两种聚合物一定比例的混 合物为载体材料，采用乳化-溶剂挥发法制备装载紫杉醇的隐形纳米粒（PTX-NP ）。K237 多肽通过其末端 氨基（NH2 ）与纳米粒表面 PEG 末端醛基共价连接得到装载紫杉醇的 K237 多肽修饰的隐形纳米粒 （K237-PTX-NP ）。采用人脐静脉内皮细胞体外模型和荷瘤小鼠体内模型研究隐形纳米粒的抗血管生成活 性。结果 K237-PTX -NP 粒径为150 nm （DLS 检测），Zeta 电位为-20 mV 。X-射线光电子能谱（XPS）分 析确证纳米粒表面连接有K237 多肽。高效液相色谱（HPLC ）分析测定纳米粒载药量为2.8 %，包封率为 33.5% 。细胞学实验表明，在PTX 浓度为5×10-5-50 nM 的试验范围内，K237-PTX -NP 抑制HUVEC 增殖的 活性显著大于PTX-NP ，并在PTX 浓度大于0.05 nM 时显著高于市售紫杉醇注射液（Taxol® ）；K237-PTX-NP 在PTX 浓度小于0.005 nM 时抑制HUVEC 迁移的活性显著大于PTX-NP ，并在全部浓度范围内（5 nM 除 外）显著大于Taxol® ；K237-PTX-NP 在PTX 浓度大于 0.05 nM 时抑制HUVEC 小管形成的活性显著大于 ® ® PTX-NP ，并在PTX 浓度为0.5 和5 nM 时显著大于Taxol 。与Taxol 相比，K237-PTX-NP 具有“隐形”特性， 所装载的药物可在循环系统中长期滞留，通过K237-KDR 介导的内吞作用实现肿瘤血管内皮细胞靶向抗血 管生成作用。体内荷瘤动物实验表明，K237-PTX-NP 可特异性靶向肿瘤新生血管，诱导肿瘤血管内皮细胞 凋亡和肿瘤组织坏死。结论 K237-PTX-NP 可特异性靶向肿瘤新生血管，实现抗肿瘤血管生成治疗肿瘤的 目的。 关键词：肿瘤新生血管；紫杉醇；隐形纳米粒；K237 ；抗血管生成 Anti-angiogenic activity of tumor neovasculature targeted paclitaxel-loaded stealth nanoparticles De-Hong Yu, Qin Lu, Jing Xie, Chao Fang*, Hong-Zhuan Chen* (Department of Pharmacology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 280 South Chongqing Road, Shanghai 200025, PR China) ABSTRACT: OBJECTIVE To develope a novel drug delivery system, stealth nanoparticles decorated with K237 peptides (K237-NP), which could target to the tumor neovasculature. METHODS Aldehyde poly (ethylene glycol) - poly (lactide) (CHO-PEG -PLA) and methoxy poly (ethylene glycol)-poly (lactide) (CH O-PEG -PLA) 3 copolymers were synthesized by the ring opening polymeri