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作用于血液及造血器官的药物牡丹江医学院药理 付惠 作用于血液及造血器官的药物 一、 抗凝血药 肝素 heparin 〔来源和化学〕 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，呈强酸性，带有大量阴电荷，与其抗凝作用有关。 分子量5～30kDa，平均约12kDa。 〔体内过程〕 高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。均匀分布于血浆、白细胞，能进入胎盘、乳汁。 〔药理作用〕 1.抗凝作用 体内、体外均有抗凝作用， 延长凝血时间。尚抑制血小板聚集。 肝素的生物活性依赖于AT-Ⅲ，AT-Ⅲ 与凝血酶、因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa、Ka 及纤维蛋白溶酶缓慢结合，形成稳定的复 合物，抑制其活性。肝素与AT-Ⅲ结合后， 使其构形改变，活性部位充分暴露，与上 述凝血因子的反应速度提高1000倍。 肝素通过AT-Ⅲ灭 活因子Ⅱ、Ⅸa Ⅹa 时，必须同时与AT-Ⅲ 及因子结合； 低分子量肝素灭活 Ⅹa时，只需与AT-Ⅲ结 合即可。 2.降血脂作用 释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。 3.抗炎作用 抑制白细胞游走、粘附、趋化。 〔体内过程〕高极性大分子，不易通过生物膜。给药途径：静脉注射。 t1/2随剂量增加而延长。 〔应用〕 1.防治血栓形成和栓塞； 2.心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治； 3.各种原因所致的 DIC（弥散性血管内凝血） 肝素主要用于抑制凝血酶、抑制难溶性纤维蛋白的形成，对已经形成的血栓无效； 4.体外抗凝 心导管手术，血液透析等。 〔不良反应〕 1.自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生； 严重出血的特效解救药：鱼精蛋白。 2.长期应用可导致骨质疏松，短期脱发， 偶有过敏。 3.禁用于出血素质、肝肾功能低下、高血 压者。 低分子量肝素 LMWH low-molecular-weight heparins 分子量低于6.5kDa。 作用特性：选择性对抗凝血因子Ⅹa活性，对其他因子影响小。 与肝素比较，不同处： 1)抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血活性＝1.5～4，肝素为1，故LMWH出血的不良反应小。 2)抗Ⅹa活性的 t1/2长，i.v. 约12h，皮下注射约24h，生物利用度大； 3)对血小板聚集的影响小于肝素。 相同处：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，过量解救药。 常用制剂：依诺肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗西肝素 fraxiparin 香豆素类 coumarins 华法林 warfarin 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol 〔体内过程〕 华法林：口服吸收完全，99%以上和血浆蛋白结合， t1/2 40h。 双香豆素：口服吸收缓慢，不规则，几乎全部与血浆蛋白结合。 〔作用〕1.体外无抗凝作用，2.显效慢， 持续时间长。 〔作用机制〕拮抗 Vit.K 的作用。 肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体物质必须在氢醌型VK存在下，经羧化酶作用，使谷氨酸的残基?羧化，上述凝血因子才能活化。 羧化反应后，氢醌型VK转变为环氧型VK，环氧型VK再经环氧还原酶作用，还原成氢醌型VK，继续参与羧化反应。 双香豆素类药物抑制肝脏环氧还原酶，阻止Vit.K的环氧型转变为氢醌型，打断了Vit.K的再利用，影响凝血因子的活化，产生抗凝血作用。 对已经具有活性的凝血因子无作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方显效－－显效慢； 停药后凝血因子的恢复正常水平需时间 －－作用持续时间长。 〔应用〕 防治血栓栓塞性疾病 〔不良反应〕 1.过量出血 2.皮肤坏死 3.致畸 影响胎儿骨骼发育 〔药物相互作用〕 1.增强其作用药： 1)口服大量广谱抗生素，抑制肠道细菌， 使Vit.K生成减少； 2)阿斯匹林降低血小板聚集－协同作用； 3)保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆 素置换出来，游离型增多； 2.减弱其作用药 肝药酶诱导剂（苯巴 比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素 的代谢。 二、纤维蛋白溶解 fibrinolytics 使纤溶酶原→纤溶酶→降解纤维蛋白和纤维蛋白原→限制血栓增大和溶解血栓，也称血栓溶解药（thrombolytics）。 链激酶 streptokinase 与内源性纤溶酶原结合成复合物，并促使纤溶酶原转变为纤溶酶→迅速水解血栓中纤维蛋白→血栓溶解。 治疗血栓栓塞性疾病。i