妊娠期肝内胆汁淤积症发病的分子机制研究进展.pdfVIP

国外医学妇产科学分册2004年31卷第5期 妊娠期肝内胆汁淤积症发病的分子机制研究进展 皖南医学院遗传医学研究室(241001)胡卫华综述李铁臣孙惠兰审校 摘要妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)发病机制尚不清楚，多数研究认为激素和遗传因素起重要作用。近年遗传 性肝内胆汁淤积性疾病的研究取得重大进展，已确认若干胆淤基因如ABCB4、ABCBl1及ATP881等。这些基因在 ICP发病机制中所起的作用已引起关注。 关键词妊娠期肝内胆汁淤积症胆淤ABCB4基因ABCBll基因 妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是发生在妊娠晚 妊娠期肝内胆汁淤积症发病的分子机制研究 期特有的肝脏疾病，可引起胎儿宫内窘迫、早产及 一、ICP遗传流行病学研究 死胎。目前其病因学机制仍不清楚，多数研究认为 ICP的发病率呈现出明显的地域性和种族差 激素和遗传因素起重要作用。近年随着分子生物学 异。ICP在南美和斯堪地那维亚为常见，其中智利的 技术的迅速发展，遗传性肝内胆汁淤积性疾病的研 发病率最高(16％)圈，玻利维亚和瑞典次之，而北美 究取得重大进展，已确认若干胆淤基因，如ABCB4、和西欧的发病率很低。不同种族ICP表现出不同的 ABCBl l及ATP881等【l-31。这些基因在ICP发病机发病率，目前所知的发病率最高的种族为智利印第 制中所起的作用已引起关注。 胆汁形成和肝内胆汁淤积发生的分子机制 翰南部人群进行流行病学调查，发现当地的亚洲后 胆汁形成是一种继发于肝细胞主动分泌胆盐 裔比白人发病率明显偏高。研究发现ICP发病还表 及其他胆汁溶质的渗透性扩散过程131。胆汁形成至 少涉及几方面：①肝细胞窦膜从血液中摄取胆盐及 16％的ICP患者有家族史，家系结构呈现常染色体 其他溶质的过程。②胆盐及其他溶质在肝细胞内的 显性或x连锁显性遗传，患者同胞姐妹该病发病率 运输。③肝细胞毛细胆管膜将胆盐及其他溶质分泌 到毛细胆管中的过程。肝内胆汁淤积是指胆汁在上 进行调查，发现ICP患者的亲属中，其姐妹和母亲发 述途径发生分泌与排泄障碍，致使正常的胆汁成分 淤积肝内和返流入血[31。 肝毛细胆管膜顶面存在着一些主动转运器 cassette)转运 (transporters)称为ABC(ATPbinding 蛋白家族儿4j，在肝毛细胆管膜上起重要的转运功 相比，其既往妊娠ICP的发病率有统计学显著差异 能。这些蛋白都具有ATP结合位点，转运过程中需 通过ATP水解获能。按其在肝毛细胆管膜上的功能 机制中起着相当关键的作用。 二、ICP与肝内胆淤的分子遗传学研究 不同主要分为【14】：①胆盐输出泵(BSEP人／bsep 鼠)，主要负责胆盐的转运。②磷脂输出泵(MDR3 肝内胆淤的分子遗传学研究始于对进行性家族 人／mdr2鼠)，负责转运磷脂。③多耐药相关蛋白 传，是常染色体退行性疾病，婴幼儿始发胆淤，以后 (MRP2人／mrp2鼠)，为毛细胆管多种有机阴离子 载体。④多种药物输出泵(MDRl人／mdrla／b鼠)，进行性加重，常在未成年前，发展成肝硬化和肝功能 主要介导疏水性的离子代谢物及药物的分泌。现有 丧失，最终需肝移植才能生存。目前，根据基因编码不 的研究表明，胆盐、磷脂等溶质分泌异常，会导致肝 内胆淤，而这些溶质分泌受ABC转运蛋白家族所属 基因调控㈣，已证明一些遗传性肝脏胆淤性疾病系 由ABC转运蛋白家族的某些基因突变所致。 收稿日期：2003—12—04修回日期：2004—04—12和II型患儿常见血浆中胆酸浓度较低，1一谷氨酰胺 万方数据 国外医学妇产科学分册2004年3l卷第5期 ·301· 转肽酶(yGT)活性也低。而II