中药新药研制中工艺优选指标的思考.docVIP

中药新药研制中工艺优选指标的思考 自《药品管理法》和《新药审批办法》实施10余年以来，中药新药发展迅速，在标准化、规范化等方面都有了明显的提高，但也存在不少问题，如：有些研制单位不是利用现有资源（古方、验方、秘方或医院制剂）研究出更有效、更科学的新药，而是偏重了省时、省力和省成本，使中药工艺的优选不能真正体现，不能正确反映新药的有效性和科学性。　　新药研制单位在进行工艺优选时，大多选用正交设计，并选择处方中一味或多味药中的某一成分作为指标，以这些成分的得率多少为优化目标，这些指标多为含量相对高一些、中国药品生物制品检定所可提供对照品的、测定方法相对容易的成分。中药大多为天然药物，成分复杂，甚至有效成分不明，每个复方制剂可含数百种成分，可控的化学成分含量百分之几的为数不多，而且还难以确定就是中医用药堆一的有效成分，药效学研究结果也只能得出?是否有效，至于为何有效、何成分有效等尚不能准确回答。因此仅靠某一成分或含量的多少来衡量药品工艺是否合理，可能会错过真正有效的最佳工艺，投入大量人力、物力、财力，耗费大量时间，经过专家的审评，最终获得批准的新药可能只是疗效一般甚至是错过最佳工艺的一件产品。生产工艺是体现新药有效性的重要环节之一，必须认真对待且需要合理评价。本文就常见中药成分与药效的关系，举例分析了指标不当可能带来的弊端，认为应根据适应证综合选择指标，或同时配合药效学筛选等手段综合评价最佳工艺。　　1.仅以某一可测成分作指标，可能导致与中医传统的功能主治相脱节　　不同药材含有相同成分，但临床作用相差甚远?　　绿原酸在金银花、菊花、茵陈、杜仲、杜仲叶、山楂、旋覆花、小蓟等药材中含量较高，而且也广泛存在于水果和蔬菜如苹果、桃子、红薯、大豆、黄瓜等中，具抗菌消炎、抗细胞物质氧化作用。绿原酸可通过?HPLC法、紫外分光光度法等测定含量，由于测定方法成熟，许多研究者愿意选择它作为测定指标，如玄冬冲剂、柴陈舒胆颗粒、银黄口服液、清热解毒液、复方止咳冲剂等制剂中绿原酸的含量测定。表1中列举了几味含绿原酸的药材，虽然各味药均含有绿原酸，但药效相距较远，有的药材显然不能说明绿原酸在其功能与主治中的活性作用，如果仅选择单一绿原酸作为复方制剂工艺的优选指标往往是不够的，由此而筛选出的工艺可能偏离原处方的功能与主治，也可能忽略了对适应证起主要作用的活性成分的提取。　　虽然来源于同一药材，但不同的成分具不同的药理作用，指标成分的选择直接影响药效　　如药材大黄所含的各成分的药理作用：大黄素具降压作用；大黄素、大黄酸、芦荟大黄素具利尿、抑制胰蛋白酶、抑菌和抗肿瘤作用；没食子酸和d-儿茶素有明显止血作用；游离蒽醌具祛痰作用；泻下作用以蒽酚较强（番泻苷类最强），游离蒽酮较弱，游离蒽醌最弱；大黄水煎液具肠道病毒灭活作用，而游离蒽醌无此作用。大黄所含的不同成分具有不同的药理作用，各类成分的溶解性能差别较大，选择不同考察指标所提取的有效部位就有差异，药理作用也不同，因此对这类药物的指标成分必须针对适应证来选择。　　2.仅考虑某一可测成分的得率，可能导致活性更强的成分丢失或破坏　　丹参制剂，特别是水溶性活性部分提取物在临床上应用较广，目前尚有源源不断的新药上报。临床应用较多的丹参注射液、香丹注射液质控指标为原地茶醛，而目前上报的数个丹参制剂如丹参葡萄糖注射液、香丹葡萄糖注射液、注射用丹参酚酸类，前2种新药的工艺优选指标均为丹参素，其功能与主治大同小异，为活血化瘀、通脉养心，用于心绞痛、冠心病的胸痹血瘀症侯。据文献报道，丹酚酸A、丹酚酸B对胶原诱导的血小板凝集有较强的抑制作用，丹参素则无明显作用；丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C体外抗血栓形成作用较强，丹参素次之，原儿茶醛最弱；丹酚酸类有较强的清除超氧阴离子作用，丹参素则不明显，丹酚酸类有不同程度清除羟自由基作用，丹参素和原地茶醛不明显等；丹参酚酸类成分在抗血栓作用、抗氧化损伤作用等方面显著优于丹参素和原儿茶醛。丹参酚酸类成分在加热时间过长或温度过高或退酸、碱过程中容易部分分解成丹参素和原儿茶醛，因此若以丹参素或原儿茶醛得率作为优选指标，则煎煮时间与煎煮次数均与该2?种成分成正比，但丹参酚酸类成分却显著降低。因此用类似此类的指标作优选，很可能因盲目追求指标的含量而破坏或丢失了更有效的成分。　　3.指标成分选择不当，导致转移率偏低，影响对工艺的正确评价　　提取方法（溶媒）与考察指标成分的溶解性不配套。如选择橙皮苷为指标最容易发生转移率过低问题，橙皮苷几乎不溶于水，微溶于甲醇，若设计水提工艺，则水煎煮工艺的加水量、最终浓缩液体积均限制了澄皮苷的溶出。　　类似的如大黄酸、大黄素、大黄酚作为考察指标时，提取温度、受热时间、提取溶剂、药材炮制方法等对大黄素的得率有显著影响。大黄素、大黄酚、大黄酸几乎不溶于水，大黄素