DNA拓扑异构酶Ⅱ介导药物抗性研究进展.pdfVIP

维普资讯 一 。 一上一 √t≯ I · 200 · 国外医学输血及血液学分册 1993年第 16卷第 4期 (26]Ga眦l C et ．1jlood．I991；77：1937 ． [29]Rahinowitz，eta1．Blood，1991I78{179a (27]GaucherC，et ．BrJHaemato[，1991I78I506 [3。]Ma u帅 DJtet ．Blood．1991478I67a [283BernardiF，el丑1．Blood．1990；75：677 DNA拓扑异构酶 Ⅱ介导药物抗性研究进展 中国医学科学院血液学研究所(300020) 竺香才 综述 王荷碧 审校 ． 摘要 童性(簋称MDR)是 多药物抗性中的一种。目前国内外对其研究较多，其机 制较曲复杂，可分为 P·170糖蛋 白舟异的MDR(Pgp-MDR)、拓扑异构酶 1夼导的MDR(atMDR) 和非P-170糖蛋白舟导的MDR。本文围绕at．MDR讲述了真校生物拓扑异构酶 I的生物学，以拓 扑异构酶 1为靶子的抗癌药物的作用机理，atMDR的特征，atMDR生化和分子基础，atMDR 的 治疗 以及将来研究的重点。 口的情况下，催化形成连环或去连环的、纽 节或去纽节的双链DNA环 在有丝分裂中， 染色质 DNA的浓缩或松散和体外核重建， 一 种细胞毒药物而筛选 出的细胞系或亚系． 均需拓扑异构酶 1 ]。已知Topo1参与的过 经常对许多结构和作用机制上不同的其他 程有：DNA复制、修补、重组、转录，染色体 细胞毒药物产生交叉抗性[ Borst口将 结构，染色体分离等 “]。所以，DNATopoⅡ MDR分为：P-170糖蛋白介导的MDR，拓扑 在细胞生长和分裂过程 中至关重要 对细胞 异构酶 I介导的MDR和非P一170糖蛋白介 核的结构和功能是重要的。 导的MDR。以下就DNA拓扑异构酶 I介导 TopoI催化的过程[：①酶识别结合到 的MDR研究进展加 以综述 特异的DNA序列上；②酶切开双链 ，它以共 价键结合到断裂后产生的 5末端 ；③DNA 真核生物拓扑异构酶 Ⅱ(Topo1)生物学 双链片段横越 DNA主链切开的位点上，则 能将DNA一种拓扑异构体转变成另一 需ATP的结合，但不水解}④在切开位点上 种拓扑异构体能力的酶称作DNA拓扑异构 重新连接双链}@酶周转，则需要结合ATP 酶(DNATopoisomerases，Tep·o)根据作用 的水解 。 机制的特点，拓扑异构酶分为两种类型：I TopoI为靶子的抗癌药物阼用机理 型和 I型酶。I型拓扑异构酶通过暂时断裂 一 条 DNA链 ，然后让另一条链横越此断裂 干扰 Topo1的药物 (或 Topo1抑制 点而起作用}I型拓扑异构酶暂时断裂一对 剂)，根据能否诱导可断裂复合物的形成，可 互补的DNA双链，然后让另一双链DNA片 分为两