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一滴血即可进行疾病早期诊断 基于 MALDI-TOF MS 的具有划时代意义的创新抗体 技术 株式会社岛津制作所田中最尖端研究所（所长：田中耕一，2002 年诺贝尔化学奖得主； 地址：京都市中京区）的佐藤孝明课题小组与美国同行 Daniel J. Capon 在基础技术开发取得了 成功，他们共同研制出的抗体可将与抗原的结合能力提高一百倍以上。众所周知，抗体作为 一种蛋白质，在生物疾病预防体系中的免疫反应方面具有十分重要的作用。而在蛋白质研究 领域，一种叫做“钓钩” 的新型技术已然开始使用，它可以从各种生化物质的血液、细胞中选取 某种特定的生化物质，而且纯度极高。在使用质量分析仪器对蛋白质进行结构解析的时候， 也可以在抗体中注入“钓钩” ，以便提高其灵敏度。但是就目前的形势来看，在大部分注入“钓 钩” 的抗体所生成的生化物质、鼠·人嵌合抗体中，体现抗体模型结构而投入使用的 Y 字型蝶状 连接（铰链）却几乎毫无自由度可言，可以捕捉抗原的位置乃是一个“点”，与抗原相结合的能 力受到了极大的限制。本课题研究小组在抗体的铰链部插入了一个具备弹簧状结构的人工关 节，它可以向抗原结合部提供“可变抗体”，使其自由度大幅度提高，并且确立了这种通过化学 合成的抗体制作方法。通过以上操作，抗体与蛋白质、缩氨酸等抗原的结合能力可以提高一 百倍以上，课题小组在全世界最先确认了此项研究成果。通过这项技术，“钓钩”功能有望大幅 度提高，只要将“钓钩”前处理方法与最尖端质量分析仪器相结合，即可从一滴血中发现早期癌 症以及各种与生活习惯相关疾病的早期症状，从而对诊断体系的构筑工程做出了划时代的贡 献。不仅如此，它还可以作为抗体性药物（将抗体本身用于制药）来使用，有望在提高抗体 性药物的功能方面发挥作用，这种动态最近颇受关注。本项研究成果，将于 2011 年 11 月 11 日（星期五）在日本科学院英文学术杂志《Proceedings of the Japan Academy, Series B》网络版 上公开发表。 本项科研成果来源于下列课题： 最尖端研究开发支援（FIRST ）计划/ 日本学术振兴会 课题名称：《为下一代 MALDI-TOF MS、药品开发及诊断做出贡献》 核心研究人员：田中耕一 研究时间： 2010 年 3 月-2014 年 3 月 日本科学振兴机构（JST ）作为研究支援主管部分，在该计划中发挥了应有的作用。 〈研究背景及经过〉 就世界范围来看，体外诊断药品市场规模如今已经达到每年 2 兆 2000 亿日元的水平，日 本在市场占有率方面仅次于美国，大约为 15%左右。其中，运用基因组学、蛋白质组学、代 谢组学等“组学（Omics 注释 3））” 的生物标志物分子诊断市场近年来始终以两位数的增长速度保 持迅速发展之势。最近，以美国为中心大型制药企业，正在同时推进运用新型生物标志物的 诊断器械体系以及新型药剂的研制工作。本项研究课题乃是最尖端研究开发支援（FIRST ）计 划中的一个课题，作为其中全球最高性能下一代 MALDI-TOF MS 开发中的一个环节，我们正 1 在研究开发用于临床检体的蛋白质等结构分析所必须的前处理方法。而当务之急就是研制出 从各类大量存在的分子中，特别挑选出那些使用抗体的微量目标分子“钓钩” （图一），我们的 计划是将下一代 MALDI-TOF MS 的全体灵敏度提高一万倍以上，这是一种具有重大革新意义 的前处理方法。 但是，目前投入使用的抗体普遍注入了生化体衍生物、生化关联物质，绝大部分在结构 方面多少发生了变化。在这种情况下，由于抗体的铰链部几乎毫无自由度可言，其抗原捕捉 能力受到了极大限制。另外，在岛津制作所，有关部门已经在研制抗体磁珠设备注释 5）以及质 量分析仪器方面取得了成功。由于灵敏度依赖于目标分子的抗体结合能力，所以我们不打算 墨守成规，而是希望开发一种具有划时代意义的试管内抗体合成法，以便获得具有更高灵敏 度的抗体。 〈研究内容〉 在MALDI-TOF MS 的帮助下，为了在生化试验材料中高灵敏度、高效率地检验出缩氨酸， 具有革新意义的前处理方法的开发无疑至关重要例如，为了对生化试验材料中的目标肽