第四章 蛋白质-蛋白质复合物结构的预测及分析.pdf

第四章蛋白质-蛋白质复合物 结构的预测及分析(一) 一、分子对接原理 二、蛋白质复合物结构预测的意义 三、蛋白质复合物结构预测的方法 四、ZDOCK的使用 五、蝎毒素-钾通道的对接 六、正在发展的蛋白质对接技术 分子对接的原理 1、分子对接的理论基础 2、分子对接方法的分类 3、分子对接方法中的重要问题 4、小分子-蛋白质对接 1、分子对接的理论基础 最初思想“锁和钥匙” 的关系： 一把钥匙开一把锁 空间形状上要互相匹配 分子对接的要求 形状的匹配 能量的匹配 结合能力 由△Gbind 决定 water L R R L L R L L R R 两个重要的原则 互补性 ：空间结构和电学性质的互补性 预组织 ：受体与配体在识别前，将受体 中容纳配体的环境组织得愈好， 其溶剂化能力愈低，则识别效 果愈佳，形成的复合物愈稳定。 分子对接的原理 1、分子对接的理论基础 2、分子对接方法的分类 3、分子对接方法中的重要问题 4、小分子-蛋白质对接 分子对接方法的分类 刚性对接(蛋白质-蛋白质) 半柔性对接(小分子柔性) 柔性对接(计算时间昂贵) 刚性对接 研究体系的构象不发生变化， 常用于较大的研究体系(蛋白质-蛋 白质、蛋白质-核酸) 半柔性对接 在对接过程中，研究体系尤其 是小分子配体的构象允许在一定范 围内变化(小分子柔性，大分子刚性 。在药物设计及数据库搜索中常用) 柔性对接 在对接过程中，研究体系的构象 是可以自由变化的(一般用于精确考 察分子之间的识别情况。由于在计算 过程中体系的构象是可自由变化的， 因此柔性对接过程需要耗费较长的计 算时间)。 分子对接的原理 1、分子对接的理论基础 2、分子对接方法的分类 3、分子对接方法中的重要问题 4、小分子-蛋白质对接 分子对接方法中的重要问题 分子对接的目的：配体-受体的最 佳结合位置 问题：如何找到最佳的结合位置 及如何评价对接分子之间的结 合强度？ 问题1：如何找到最佳的结合位置 广泛采用优化算法：遗传算 法、模拟退火、人工神经网络、 付里叶变换等。 问题2：如何评价对接分子之间的结 合强度？ △G = △H -T△S- △GA - △GB + △GAB bind gas solv solv solv △Hgas : 分子力学的方法 △Gsolv : 准确计算还存在一定的问题 T△S：最难的问题(normal-mode analysis正交模式分析,1955 费时) The Lowest Binding Free Energy ∆G water