基于BCS的生物豁免.pptVIP

体内BE研究的豁免 医药产品的质量和互换性评介 2007 年11月5-9日 中国 嘉兴 WHO临时顾问 Henrike Potthast博士 体内BE研究的豁免 ? 如果某产品涉及多个强度…‘ (参见示例 5.4 EU指导) 生物等效性可证明一个强度 相同产商和生产工艺 直线药物输入(如果不是, 则…..) 不同强度的相同定性组合 (WHO) 活性物质和辅料的相同比率, 或在低浓度情况下相同辅料(低于 5% API) 相似的体外溶出度(WHO) ? 参见MR产品指导, EU指导中的5.1 CPMP/EWP/280/96… 体内BE研究的豁免 ? …非线性情况下的敏感强度 增加高于比例: 用最高强度进行生物等效性试验 增加低于比例: 用最高强度进行生物等效性试验 突发情况cave: 溶解度限度… 没有可用数据… 体内BE研究的豁免 ? …遇到下例情况如何处理… 溶解度限度: 用最高强度(或剂量)甚至线性动力学进行生物等效性试验 没有或非确定性的直线性数据: 用最高和最低强度进行生物等效性试验 体内BE研究的豁免 ? …根据EU指导第 5.1(如CPMP/EWP/280/96)的MR产品, 有如下 的可能性存在 单一单位形式: 为每个强度进行的空腹状态下单剂量研究, 对低强度而言多剂量研究可以豁免 多单位形式: 在相当的珠或丸情况下，对低强度而言单剂量和多剂量研究可以豁免 cave: 体外溶出度研究…….. 基于BCS的生物豁免的应用/决断 FDA – 工业用指导: “含有某活性部分/活性成分的速释固体口服剂型的体内生物等效性研究的豁免,基于生物药剂分类系统(2000) WHO – 多源 (仿制)药物产品的工作文档 (QAS/04.093) WHO – 为豁免体内生物等效学的工作文档 (QAS/04.109) EU-指导:“生物利用度和生物等效学研究的注意事项” CPMP/EWP/QWP/1401/98; 章节 5.1 定义 基于BCS的‘生物豁免’..... ..... 定义为 体外代替体内‘生物等效性’试验 试验物和参照物的对比 ....不能定义为 非等效性试验 定义 生物利用度–一个药物...进入全身循环内比率和程度 (产品特性!) 生物等效性– 在预设范围内相等的生物利用度 药剂等效性?生物等效性 生物等效性 ? 治疗等效 定义 根据FDA 指导: ”基于BCS的生物豁免仅用于生物等效性研究。不适用于食品作用生物利用度研究或其它药代动力学研究。” (如, 相对生物利用度) 基于BCS的生物豁免 体内生物豁免试验通常被要求, 但 ” 当体内表现差异的缺失可以用体外数据充分解释时，研究可被豁免。” 具有全身作用的口服速释剂型! 基于BCS的生物豁免 药物评介 和 药物产品 药物 药效学/治疗学的方面 理化学的方面 药物产品 体外溶出度 基于BCS的生物豁免 风险评估 (参见如WHO QAS/04/093/综述4)部分9.2和5.1.(a)) “危重症药物” “窄治疗指数的药物” “BA或BE8问题的书面证据 “科学证据表明API多晶型，辅料或生产工艺会影响BE” 基于BCS的生物豁免 生物豁免的理由 基于 ”……… 源于生物药剂分类系统的标准......” 基于BCS的生物豁免 生物药剂分类系统 (BCS) 溶 出度 药物产品 ? 溶解的药物物质 膜转运 ? 全身的药物物质 简化的生物利用度机理回顾 基于BCS的生物豁免 基于BCS的生物豁免 基于BCS的生物豁免 高溶解性 最高单一单位剂量可完全溶解于pH为1 - 6.8的250 ml或更少的水溶液 (37 °C) 产生pH-溶解度情况 cave: 不得不考虑的潜在的稳定性问题 ‘中间溶解度’的讨论，如pH-依赖(高)溶解度 低溶解度的定义? 基于BCS的生物豁免 高渗透性 EU指导: ”线性和完全吸收可减少IR剂型影响生物利用度的可能性” FDA指导: 绝对 BA 90% WHO指导: 人体至少 85%吸收 优选的人体数据; 有充分说明性和有效的体外数据可以递交 低渗透性的定义? 基于BCS的生物豁免 ? ….当被吸收剂量的部分是相同，人体应该对被吸收物质始终有相同的作用…甚至在疾病状态下，这是有效的论点。 [Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117