他汀类药物的免疫调节作用及治疗多发性硬化的研究进展.pdfVIP

·356· !垫墨墨堂堂垫垫!!!!墨垫!苎丝叁墨兰塑丝婴』竺垫丝!堡!：望!塑：兰!生鳖垫!垫!! ·综 述· 他汀类药物的免疫调节作用及治疗 多发性硬化的研究进展 李振飞①，侯晓清②，李新芳② [摘要]多发性硬化是一种常见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，一般认为与免疫异常有关，他汀类药物通过阻断甲 羟戊酸的合成，发挥多效应作用。本文就他汀类的免疫调节、神经保护作用及在多发性硬化患者的I临床应用作一概述。 [关键词]他汀类药物；免疫调节作用；多发性硬化 [中图分类号]R972+．6[文献标志码】A 【文章编号】 1008-9926(2011)04旬356JD5 [DoI]lO．3969／j．issn．1008_9926．2011．04．026 多发性硬化(multiblesclemsis，MS)是一种常见基末端的半胱氨酸巯基共价结合，形成硫醚键，发生 nenrous 的中枢神经系统(central 异戊二烯化。异戊二烯化出现在含有CAAX(C为 system，CNs)慢性 进行性、多灶性、炎性脱髓鞘疾病，全球有超过250 半胱氨酸，A为脂肪族氨基酸，x为丝／甲硫氨酸)序 万患者受累…。其病因不明，一般认为与病毒感染 列蛋白中的羧基末端。只有其羧基端半胱氨酸残基 与细胞因子表达激发了一种异常的免疫反应有关， 推测是T细胞分泌的细胞因子吞噬了神经细胞外部 下，连接上胆固醇合成途径中的中间产物，法尼基焦 的髓鞘。因此MS的治疗涉及免疫调节和免疫抑 磷酸(FPP)中的15C基团法尼基(F唧esylmoiety) 制。目前常用的药物有糖皮质激素，静脉丙种球蛋 才能与细胞膜结合，从而发挥其在细胞信号转导中 白(intravenousinjectionimmunodobulin，IVIG)，干扰 的作用J。据估计有超过100种已知或未知的含有 素一卢(IFN一厣)，醋酸格拉默(aceticacid铲ammer， 异戊二烯化CAAx的蛋白质参与人类基因组。这些 GA)，米托蒽醌等，但是这些药物仅能部分缓解多发 蛋白中有40个是分子开关蛋白小G佃酶家族中的 性硬化的病情，并且具有毒副作用。近年来他汀类 在治疗自身免疫性疾病方面的结果受到了广泛关 Rac的类似物Rho。这些小分子在非活性的GDP结 注。现就他汀类药物的免疫调节作用及在Ms患者 合状态和活性的GTP结合状态之间循环。他们在 的临床应用作一概述。 多条信号通路中起关键控制作用，许多信号通路参 与细胞骨架的重组【4J。异戊二烯不仅仅局限于含有 l他汀类的免疫调节作用 CAAX序列的蛋白中，也出现于G蛋白相关的Rab 1．1 他汀类对甲羟戊酸通路的影响他汀类为径甲 家族中，其中有超过60种以上的蛋白。它们中的大 基戊二酰辅酶A(HMG—COA)还原酶抑制剂，可与 HMG—COA以纳摩尔级浓度结合，与HMG．COA的自 结合蛋白Rab家族是控制细胞间膜运输的主要信号 然底物相竞争。这种竞争性抑制导致HMG．COA不 分子J。所有被鉴定的异戊二烯化蛋白占所有细胞 能转变成L．甲羟戊酸，进而抑制下游的胆固醇合成。 蛋白的2％。亲脂的异戊二烯基簇使这些蛋白锚在 许多研究已经证明胆固醇合成的中间产物在冠心病 细胞膜上，才能使这些蛋白发挥生物学作用。有研 的发病机制中发挥着重要作用心J。15C焦磷酸法尼究证实Rho 酯(FPP)、20c一焦磷酸香叶酯(焦磷酸拢牛儿酯， 胞的迁移功能旧1。异戊二烯在蛋白一蛋白相互作用 GGPP)是胆固醇生物合成途径中的两个中间产物，在中发挥着重要