药物代谢酶对药物基因作用的影响.pdfVIP

2011年 3月上 第 3卷 第 7期 中国中医药咨讯 March 2011 V0I_3 No．7 JoumalofChinaTraditionalChineseMedicineInformation ·4l1· 药物代谢酶对药物基因作用的影响 崔萍 迟新红 (温宿县人民医院，新疆 阿克苏，843100) 【摘要1人群个体间对药物的反应，毒性和治疗效应存在很大的差异，产生这种个体差异的原因有很多，如疾病的病理 和严重程度、药物的相互作用、年龄、性别 、营养状况、器官功能、合并症等，但遗传因素，即药物代谢酶、转运体和药物作用靶 点(如受体)的遗传多态性也是一个重要的影响因素。 【关键词】 药物代谢酶；CYP2C9；CYP2C6 1 药物代谢酶 于 CYP2C9*1／1组 。 药物代谢酶包括参与 I相代谢 的细胞色素氧化酶 3 CYP2D6基因多态性 CYP450超家庭 (CYP1A1／2、1B12A6、2B6、2C8、2C9、2C19、 CYP2D6仅 占肝脏中总CYP的1％～2％，但已知其催 2D6、2El、3A4，5厂7)、乙醛脱氢酶 (ALDH)、乙醇脱氢酶 化代谢的药物多达八十余种。不同个体CYP2D6活性最大 (ADH)、二氢嘧啶脱氢酶 (DPD)等和参与 Ⅱ相代谢 的N一 可相差 1000倍。人群中可区分为超快代谢者(UM)、强代谢 乙酰基转移酶 (NAT1／2)、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 者(EM)、中代谢者 (IM)和弱代谢者 (PM)。PM 中CYP2D6 (uGT)、硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)等。其中细胞色素氧化 酶活性缺陷的分子基础是 CYP2D6基因上的等位基因发生 酶P450是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工 多种形式的突变。在欧美 白人中，最常见的是CYP2D6*3A， 酶，参与大多数内源性物质(如脂肪酸、维生素、胆酸)的代 CYP2D6*4A和 CYP2D64B，CYP2D65和 CYP2D6*6A。这 谢，外源性物质 (如药物)的解毒 ，前致癌物质 (如芳香类物 些突变基因使酶活性丧失，并因此决定为PM表型。中国人 质)的激活，在药物代谢中发挥重要的作用。 中PMs主要是 CYP2D6基因缺陷，值得强调的是，51．6％的 药物代谢酶的遗传多态性可导致作为其底物的药理学 中国人具有 CYP2D6*10，CYP2D6*10表达的酶蛋白活性 作用增强或延长；发生药物不 良反应或不 良反应加重；不能 低，且不稳定。超强代谢者是由于CYP2D6活性位点的复制 使前药代谢生成活性产物而产生药理作用、药物有效剂量 或增多，使酶的表达增多。复制或增多的CYP2D6活性突变 降低；药物经由其他代谢途径的代谢率代偿性提高；药物相 体外显子6或9上有两个突变，导致氨基酸取代，被命名为 互作用增强。 CYP2D6L。 2 CYP2C9基因多态性 美托洛尔是一种常用的降压药，其 Ot一羟化代谢由 CYP2C9是 CYP2C亚家族中的主要成员，占肝微粒体 CYP2D6介导。Taguchi等学者在 34例 日本患者的研究中 P450总量的20％。该酶催化约 12％的临床常用药物，其在 发现，具有 CYP2D6*10／*10基因型的受试者血浆中的美托 临床药物代谢中的重要性越来越受到重视。近年来研究资 洛尔浓度显著高于其他基因型的个体。卡维他洛是临床常 料表明，CYP2C9基 因在人群中存在遗传多态性。CYP2C9 用 的 Or．、B 受体 阻滞剂 ，研究发现 ，R一卡维地洛在 的三种等位基因为：CYP2C9*1(Arg144／Ile359)、CYP2C92 CYP2D6弱代谢者中的清除率远低于 CYP2D6强代谢者。