新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子对接研究.pdfVIP

第37 卷，第3 期 安徽化工 Vol．37，No．3 26 2011 年6 月 ANHUI CHEMICAL INDUSTRY Jun.2011 新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子对接研究 苏 慧，潘 见，甘昌胜，惠爱玲，王 硕 （合肥工业大学农产品生物化工教育部工程研究中心，安徽 合肥230009） 摘要：构建了乙酰胆碱酯酶抑制剂药效团模型，并基于此模型进行新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计。用MVD 软件进行分子对接， 预测设计分子与乙酰胆碱酯酶的结合活性。通过计算发现，基于此药效团设计的小分子9 与14 乙酰胆碱酯酶具有较好的结合活性。 关键词：阿尔茨海默病；乙酰胆碱酯酶抑制剂；多奈哌齐；分子对接 doi ：10.3969/j.issn.1008- 553X.2011.03.009 中图分类号：TQ015.9 文献标识码：A 文章编号：1008- 553X（2011）03- 0026- 04 阿尔茨海默病（Alzheimers disease ，AD）是一种严重 析，得到多奈哌齐分子与乙酰胆碱酯酶氨基酸残基作用 影响老年人健康和生活质量的神经退行性疾病，在世界 的药效团模型。 范围内已成为继心脏病、癌症和中风之后人类的第四大 [1] 死亡原因 。乙酰胆碱（ACh）是一种促进思维活跃的神 经递质。AD 患者脑内ACh 的减少是认知和记忆功能损 [2] 伤的直接原因 。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）作为治 疗AD 的一线药物疗效确切，既能限制AD 患者的认知 功能下降速度，推迟精神行为症状的出现时间，延缓功 能衰退的时间，又能降低看护者的压力，推迟患者进入 [3] [4] 专门护理阶段的时间 ，并对Aβ 形成具有抑制作用 ， 图1 基于多奈哌齐在Ligandscout 中生成的药效团（左）和 因此是现阶段对AD 患者最有效的治疗手段。 药效团与氨基酸残基作用（右） 多奈哌齐（Donepezil）是特异的可逆性中枢乙酰胆 [5] 由图1 可知，乙酰胆碱酯酶上的苯环主要与Trp84、 碱酯酶抑制剂 ，其具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制作用， [6] Ile444 等芳香性氨基酸残基形成π- π 堆积作用，与 选择性强，作用时间长 。多奈哌齐作为现阶段效果较好 的临床抗AD 药物，对其结构的研究及优化成为AChEI Phe330 、Tyr334 形成疏水作用。而质子化的氮原子 研究的一个重要方向。 Phe330 、Trp84、Tyr334 形成阳离子- π 作用。该模型中， 苯环和氮原子是对配体分子和靶蛋白的结合起到关键 传统的乙酰胆碱酯酶抑制剂分子设计方式往往是 作用的药效团。 将几类已知效果较好的药物、结构简单的药物组合成新 [7] 的化合物 。这种方法设计化合物效率不高，未能充分利 用药物分子的有效结构。药效团和分子对接是近年来药 物设计中的常用手段，在分子的合理设计中具有重要作 [8，9] 用 。本研究拟用药效团构建和分子对接的方法设计新 型乙酰胆碱酯酶抑制剂，增强其靶点性，简化分子结构， 图2 多奈哌齐的结构