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细胞信号转导：与结构有关 邢鸿飞/编译 二十多年来，布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka）埋头苦干，想要对一个关键的细胞受体进行描述。有时候，进展却是缓慢的，而踏踏实实的方法可能更胜一筹。 去年五月，布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka）走下中国飞往旧金山12个小时的红眼航班，已经筋疲力尽。但在家稍作小憩，他便径直回到机场，将自己魁梧的身躯塞进另一架航班，飞往伊利诺伊州的芝加哥。之后，他驱车前往阿贡国家实验室的先进光子源：用于分析蛋白质结构的功效强大的X射线束源。科比尔卡，斯坦福大学的生物化学家，迫切地要看到他实验室对关键的细胞表面受体第一个原子规模、三维形象的最新数据描述。这一图象标志着约二十年前他开始的一趟学术旅程已经走到最后一步。 从视觉和嗅觉到心跳频率以及神经通讯，几乎人体所有的功能都依赖于G蛋白偶联受体（GPCRs）。它们多位于细胞周围的多脂肪的细胞膜上，能够探测荷尔蒙、气味、化学神经递质，以及其他细胞外的信号，从而将信息通过激活不同类型G蛋白中的一种传递到细胞内部。转而，G蛋白引发各种生命活动。各种受体构成了人类蛋白质最大家族中的一员，也是三分之一到一半药品的靶标。弄清楚它们的原子结构将能帮助研究人员理解这一主要细胞通讯系统的工作原理，还能有助于药品研发人员设计更高效的治疗方法。 因为人们普遍认为蛋白质太复杂，很难像晶体那样保持稳定，而稳定是用X射线晶体学进行结构分析的一个前提条件。然而他的执着终于开始有所回报。2007年，他领导的团队首次做出了与荷尔蒙连接的GPCR的高分辨率结构图。今年1月，他又一次对激活G蛋白的受体做出了同样的高分辨率结构图。7月，他公开发表了世界上首个G蛋白和GPCR复合物的结构图。 诺贝尔奖评选领域里成果频频，“但是如果他们真的把奖发给布莱恩，把他弄到斯德哥尔摩会很困难”，加州大学名誉教授亨利·伯恩（Henry Bourne）这么说，他的研究方向是G蛋白质，从上世纪八十年代开始就与科比尔卡相识。科比尔卡不喜欢成为众人瞩目的焦点，在圈内他因羞涩、谦逊的品质和能破解看似无法解决的蛋白质结构的才华而著称。我在斯坦福的办公室与他见面的时候，他快速地和我握手，低垂着眼帘，犹豫了一下还是让我坐在他办公桌对面的一张椅子上。他紧张地盯着我手里录音笔上的显示开机的红光。他自己说，面对媒体他是“真的非常害怕”，嗓音不像平时那样自然流畅，而他之所以接受采访，按他的话说，是因为“想确定我的实验室和同事们的贡献得到了公众的认可。” 其实，他的确紧张，想从他那套出些什么几乎很难。当问及为什么他对GPCRs如此着迷，科比尔卡想了想，挤出一个回答：“我生来就被这些蛋白迷住了。我说不清楚。我只是想知道他们是怎么回事。”唯一看他状态放松下来是他在描述与G蛋白融合的受体的构造的时候。“这个结构太美妙了。美轮美奂。说说这结构，我非常高兴。”他说着，脸上掠过一丝笑容。 伯恩说：“布莱恩这个人让人着迷。他非常有野心，极富热情。但他不会让你感觉到自我张扬、一意孤行和高调炫耀，其实这些他都没有。他只会让人耳目一新。” 也许正是科比尔卡少有的沉默寡言和坚定执着才使他找准合适自己的蛋白结晶任务，最终得到一个完整的原子结构，这中间没有得到什么回报。伯恩说：“他所做的一切，一步一个脚印，直到成功。” 烘烤世家的生物学 科比尔卡出生在明尼苏达州中部的一个很小的乡村。他的祖父和父亲都以烤面包为生，母亲专门装裱蛋糕。科比尔卡在明尼苏达大学学习生物和化学，在那儿的生物课上，他遇见了后来的太太田桐荪（Tong Sun Thian，音译）。她说：“他当时总是在班上名列前茅，但非常低调，你想象不到的。” 当科比尔卡和他夫人在学校的生物实验室一起共事时，他初尝科研的滋味，当时他们一起用父亲面包房里的边角塑料为实验室建了一个组织培养箱。他热爱研究，但选择了去医学院，他说，在明尼苏达的乡村，喜欢生物的人都当医生。在康涅狄格州耶鲁大学学习期间，科比尔卡对重症监护医学和对GPCRs起作用的生死关头使用的药物产生了兴趣，尤其是肾上腺素和去甲肾上腺素的受体，它们的作用是打开气管，促进心率。 1984年，科比尔卡在医院的实习期结束后，向北卡州的杜克大学的罗伯特·莱夫科维茨（Robert Lefkowitz）申请奖学金。这是当时研究肾上腺素受体的实验室中最好的一个，肾上腺素是所有荷尔蒙受体的一个模式系统，从而成为研究对象。科比尔卡加入之后，实验室开始考虑如何克隆β2肾上腺素能受体（β2AR）的基因，并确定其基因序列。但由于受体的量太小，试验小组收集到的蛋白质只够零星地解出一点点可能的基因序列片段。用莱夫科维茨的话来说，科比尔卡接着表现了“他无数技术革新光芒中的第一次”。 科比尔卡决定建一个哺乳类染色体基因序列的图书馆，用已有的次序片段筛选。这会将克隆的时间拉