真核生物基因染色体分布的非随机性.docVIP

真核生物基因在染色体上分布的非随机性 (综述) 于 鹏 2003级博士生 专业：免疫学 导师：马大龙教授 近年来随着基因组数据的积累，越来越多的证据表明真核生物的基因在染色体上不是随机分布的，至少一部分基因倾向于以簇（cluster）的形式分布于染色体上。下文就这个领域的研究进展加以介绍。 真核基因非随机分布的证据 1．全基因组研究开展之前的零星证据 在基因组序列大规模获取之前，在真核生物中已经发现了一些基因簇的例子， 如Hox 与 globin 基因家族，通常认为这是基因组局部复制的结果，即串联重复（tandem duplicate）。另外一个典型的例子是印迹基因（imprinted gene）的成簇存在 [1]。 全基因组研究提供的证据 1）共表达（co-expression）基因的成簇现象 全基因组水平的转录研究尤其是采用microarray技术研究发现，在真核生物 中广泛存在共表达（co-expression）现象，而且共表达的基因有成簇存在的趋势。 共表达最早的例子出现在对酵母细胞有丝分裂的研究过程中。Cho et al 发现在酵母细胞中，具有细胞周期依赖性表达模式（cell-cycle-dependent expression）的基因中有25%的基因位于在同一细胞周期中表达基因的附近区域，这些共表达基因形成的簇很少超过10个基因，总长约几个kb [2]。 随后在线虫中也发现了类似的共表达现象，不过成因有所不同，是通过多个基因形成操纵子（operon）来实现的。线虫是目前发现的极少数具有操纵子结构的真核生物之一。与原核的操纵子不同，线虫的操纵子基因转录形成一条长的多顺反子（polycistronic）mRNA前体, 而后被降解成单个小mRNA再转入翻译阶段。约15%的线虫基因是位于操纵子中, 每个操纵子大小与酵母中的共表达基因簇类似，一般不超过10个基因 [3，4]。 多细胞真核生物中也发现存在共表达的基因簇。与前两者相比，基因簇的大小显著增加。例如在果蝇中，45%睾丸组织特异性表达的基因可以形成无间断的基因簇，每个簇最少包括4个基因 [5]。如果将限制条件放松，允许共表达的基因间有其它基因的插入，则簇的大小可以显著增加。Spellman 与 Rubin [6] 采用10kb的滑动窗口考察果蝇染色体的转录情况，发现20%的基因落在共表达基因簇中，每个基因簇包括约10-30个基因，大小约为125kb。拟南芥中发现的基因簇跨越大约20个基因 [7，8，9]。在哺乳动物中，共表达的基因簇大小甚至可以达到1M的水平[10]。Yutaka et al [11] 对酵母、线虫、果蝇、小鼠、大鼠、人类的mRNA表达数据做了比较分析，证实共表达现象在真核生物中是普遍存在的，在10kb范围内的基因尤其可能发生共表达。 发现共表达基因的成簇现象后，人们自然会问是否共表达的基因具有功能相关性。通常考察的方法是看共表达的基因是否位于同一代谢途径，编码蛋白是否存在相互作用，或是否位于基因标准注释体系GO （gene ontology）的同一分类下。在酵母中，许多共表达基因簇中的成员在功能上具有相关性[11，12]，而在其它高等生物中如人中，这种相关性不明显[11]。这可能是由于两方面的原因造成的，一方面可能这些共表达基因真的不存在功能关联，而另一方面也可能是由于目前对基因功能注释数据不足。Homin K. Lee [13] 对人类的基因芯片数据做了大规模的比较研究，他们的结果表明，两个基因在越多的样本中存在共表达，则越可能存在功能上的关联性。虽然共表达与功能相关性之间还不能建立必然的联系，但至少可以为基因功能注释提供一定的线索。 2）功能相关基因的成簇趋势 Lee 与 Sonnhammer [14] 利用代谢途径数据库KEGG ( KYOTO ENCYCLOPAEDIA OF GENES AND GENOMES) 的数据，考察了人、线虫、果蝇、拟南芥基因组中功能相关基因的分布情况。 他们的方法是首先定义一个聚类得分（clustering score）的计算公式。 对一条代谢途径计算对应的聚类得分。随后在基因组内随机取200组基因，每组基因数与该代谢途径包含的基因数相等，而且每组中基因两两不重复。计算200组数据的聚类得分，作为随机情况下聚类得分的分布。以该分布中3/4分位数（third quartile）到中位数的距离作为阈值，如果考察代谢途径的聚类得分显著高于此阈值，则表示该途径包含的基因不是随机分布。 基因间距离打分公式： 基因位于同一染色体上 pair score= 基因组内染色体平均长度/两基因间距离 基因位于不同染色体上 pair score=基因组内染色体平均长度/两基因所在染色体长度的平均值 总聚类得分 clusteri