磷酸川芎嗪贴药代动力学与相对生物利用度研究.pdfVIP

磷酸川芎嗪贴药代动力学及相对生物利用度研究 沈腾，徐惠南*，翁伟宇，张建芳(复旦大学药学院药剂学教研室，上海 200032) 川芎嗪(Ligustrazine)化学名为四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine),为伞 形科藁本属川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要化 学成分之一。文献报道川芎嗪有改善微循环、抑制血小板聚集、防止血栓形成、 能透过血脑屏障等作用。从70年代中期以来, 磷酸川芎嗪成为国内用于缺血性脑 [1-2] 血管病的急性期、恢复期及其后遗症的常用药物 。目前市场上有片剂、注射 剂等剂型，但片剂t1/2短较(2.89h)，每日需口服3次，易产生胃部不适、口干、 嗜睡等副作用[3] [4] ；肌内注射因酸性太强，刺激大而使患者耐受性差 。因此有必 要研究磷酸川芎嗪的控释制剂，鉴于川芎嗪游离碱具有分子量小、熔点低(80-82 ℃)、可挥发性和油水分配系数适中等适合经皮吸收的理化性质，我们研制了磷 酸川芎嗪贴并获国家临床研究批文。 本试验目的是通过与口服磷酸川芎嗪片比较，评价磷酸川芎嗪贴在健康中国 男性受试者中单次和多次用药后的药代动学特点，以及与片剂相比的相对生物利 用度，为临床用药提供依据。 1 仪器与试药 磷酸川芎嗪对照品(含量100.8％，北京燕京制药厂)；卡马西平(含量99.5％，上海市药 品检验所)；乙腈、甲醇(HPLC级，Dima Technology Inc.)；人空白血浆(复旦大学中山医院 检验科血库)；磷酸，乙二胺等均为分析纯。 试验制剂：磷酸川芎嗪贴，由复旦大学药学院药剂学教研室研制，每贴含川 芎嗪游离碱（C H N ）125mg，批号030214；对照制剂：磷酸川芎嗪片，北京市燕 8 12 2 京制药厂生产，每贴含磷酸川芎嗪50mg (以川芎嗪游离碱计为27mg/片)，批号 030908。 日本岛津高效液相色谱系统，包括LC-10AD泵，SPD-10A型可见-紫外检测器 和三锐色谱工作站；Agilent 10管固相萃取装置；C8固相萃取小柱(Phenomenex， 100mg，1ml)；BP211S型分析天平(Sartorius公司)；TGL-16G离心机(上海安亭科 学仪器厂)；XW-80A型旋涡混合器(上海医科大学仪器厂)； 2 方法 2.1 受试对象 20位健康男性受试者，年龄(23±0.65)岁，身高(170.8±4.3) cm，体重 (65.4±5.5) kg。所有受试者均通过体格检查，无既往病史，实验室检查(肝功 能、肾功能、心电图及血、尿常规)均正常。受试者在试验前两周内未服用任何 药物，试验期间禁烟酒及含咖啡因的饮料。受试者经全面了解试验后签署知情同 意书，试验方案经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准。 2.2 试验方案 2.2.1 单次给药试验 20名受试者按随机交叉试验设计，分别单次使用磷酸川芎嗪贴和服用磷酸 川芎嗪片，两次给药间隔时间为2周。受试者给药前禁食12h，使用磷酸川芎嗪 贴时，揭去贴剂表面透明的保护层，贴于上臂内侧皮肤上，用手轻轻按紧，每 贴使用24小时，一次2贴，于给药前和给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、 12、15和24小时采血3ml；服用磷酸川芎嗪片时，用约200ml温水送服4片，于服 药前和服药后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、8、10、12、15和24小时 采血3 ml。将采集的血样装入肝素化的离心管中，6000rpm离心6min后取血浆置 -180C冰箱中保存待测。有两位受试者因个人原因退出实验，不另行补充受试者。 两组受试者均在用药后2h进统一餐。 2.2.2 多次给药试验 20名受试者按随机交叉试验设计分成2组，一组连续使用磷酸川芎嗪贴，每 日1次，每次2贴，于第3、4和5日用药前采血，并于第5日用药后0.5、1、2、3、 4、5、6、8、10、12、15和24h采血；另一组受试者连续服用磷酸川芎嗪片，每 日3次，每次2片，于第4、7、10次服药前采血，并于第10次给药后0.25、0.5、 0.75、1、2、3、4、5、6、8、10、12、15和24小时采血。两次给药间隔时间为2 周。两组受试者均在用药后2h进统一