茜素氨基磷酸酯衍生物的合成和抗肿瘤活性研究.pdfVIP

茜素氨基磷酸酯衍生物的合成与抗肿瘤活性研究 a b a b a 叶鳗仪 姚贵阳 潘英明 ，廖志新 ，王恒山 a (广西师范大学化学与药学学院 药用资源化学与药物分子工程重点实验室 桂林 541004 b 东南大学化学与化工学院 南京 210000) 摘要 合成了 9 个新型的茜素 α-氨基磷酸酯衍生物 4a-4h，对其进行了结构的表征。通 过 MTT 活 性 测 试 实 验 ， 发 现 所 合 成 的 化 合 物 对 NCI-H460 ，Hct-116 ， MGC- 803 ， A549 ， KB 细胞有一定的抑制作用。流式凋亡实验与周期实验表明， 化合物 4h 可以诱导 NCI-H460 细胞凋亡并阻滞细胞周期在 G1 期。结果表明， 4a-4h 具有一定的抗肿瘤作用。 关键词：茜素，α-氨基磷酸酯， 抗肿瘤活性 自从紫杉醇，长春花碱以及其衍生物成功地作为抗肿瘤药物以来，发现研究新型天然抗 肿瘤药物成为目前肿瘤药物研究的热点[1-3] 。而天然产物在中药领域中是一种很好的资源， 在药物的开发研究中，尤其是抗肿瘤药物中占有十分重要的位置[4] 。目前的研究中发现，天 然以及合成的蒽醌类化合物具有广泛的生物活性[5-7]，尤其是抗肿瘤活性。具有蒽醌母核的 茜素，最早从茜草中提取出来。近期的研究表明，茜素及其衍生物也具有一定的抗肿瘤活性。 但是，茜素具有一定的心脏毒性，这在很大程度上阻碍了茜素及其衍生物在活性上的研究 [8-10] 。 α-氨基膦酸酯作为天然氨基酸的含磷类似物，具有广泛的生物活性，如抗氧化，抗菌以 及抗肿瘤活性[11-12] 。根据药效拼合原理[13-14]，将氨基膦酸酯引入茜素中，预期得到低毒高效 的新型天然抗肿瘤药物。本文合成了一系列茜素氨基磷酸酯衍生物，对其结构进行了表征， 以及对合成衍生物进行了抗肿瘤活性测试。 1 实验部分 所用仪器：BRUKER AVANCE 500 MHz超导核磁共振仪(瑞士，布鲁克公司) ； ESQUIRE HCT 型质谱仪（美国，布鲁克·道尔顿公司）；WRS-1A数字熔点仪(上海精密科学仪器公司) ；； DLSB-5/20 型低温冷却液循环泵（郑州长城科工贸有限公司）；SHB-III循环多用真空泵； ID-300.3 多功能电子天平；净化工作台（苏净集团安泰空气技术有限公司），酶标仪model 550 （Thermol Labsystems公司，型号：Multiskan Mk3 ），5%CO2及饱和湿度孵育箱（美国Thermo Forma公司），倒置显微镜（日本Olympus公司），台式高速离心机（TL04B ）。 所用试剂：邻苯二甲酸酐，邻苯二酚等化合物均为分析纯购于阿拉丁化学有限公司。胰 蛋白酶消化液、DMEM 、胎牛血清、DMSO 、PBS 、MTT 购于美国 Hylcone 液体试剂和生 化试剂必要时都进行干燥和纯化处理，除了特别说明外，固体试剂购回后直接使用，未经任 何处理。 1.1 化学部分 Fig. 1. Synthetic route to α-aminophosphonate derivatives containing anthraquinone skeleton. Reagents and conditions: (i) AlCl o o , NaCl, 165 C; HCl; H O, 0-100 C; (ii) KOH, DMSO, r.t.; (iii) 3 2 NaOH, H O, 80 oC; HCl, H O, r.t.; (iv) HOBt, EDAC, DMSO, r.t. 2 2 1.1.1 茜素（1）的合成 化合物的合成路线列于图 1。茜素的合成是按照傅克酰化