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第六章 紫杉醇生产工艺 6.1 紫杉醇概述 6.2 紫杉醇半合成制备原理 6.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制 6. 1.1 紫杉醇类药物 6. 1.1 紫杉醇类药物 三环二萜类化合物：三个主环的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链 6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线研究 ？ 红豆杉与紫杉醇-原料来源问题 4) 半合成紫杉醇 母核：红豆杉针叶中提取BaccatinIII（R=Ac）和10-去乙酰基巴卡亭III（10-DAB，R=H） 侧链：化学合成； 1) 非手性侧链 原料: 反式肉桂酸 缺点: 活性侧链选择性较差 2) 手性侧链 原料: 2R,3S-苯基异丝氨酸衍生物 方法: 有双键不对称氧化法和醛醇反应法 2) 手性侧链 2) 手性侧链 3) 侧链前体物 原料: 环状侧链前体有?－内酰胺型 噁唑烷 羧酸型、噁唑啉羧酸型和噁嗪酮型 立体构型控制 3) 侧链前体物 6.3 紫杉醇半合成工艺过程 6.3.1 β-内酰胺侧链前体的制备 6.3.2 母环的保护 6.3.3 紫杉醇的制备 β-内酰胺侧链前体制备的质量控制 1、乙酰基酰氯的制备： 羧基乙酸：乙酰氯：二甲亚砜＝1：3：3 第一步：60℃；第二步：70℃ 2、N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备 在甲醇中混合、搅拌，室温下反应4h。 3、基础四元环的制备 投料比：亚胺:乙酰氧基乙酰氯:三乙胺为1:2:3， 条件：低温（-20℃），反应8－10 h。 环加成产物为单一顺式或反式异构体，产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。 取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成产物为顺式。 4、氧化四元环与水解四元环的制备 氧化反应：投料比为基础四元环:硝酸铈铵为1:5（质量比）。 水解反应：投料比为氧化四元环:硝酸铈铵为1:3（摩尔比），溶剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液。室温下反应。 5、硅化四元环的制备 投料比：水解四元环:三乙基氯硅烷为180:250，室温下反应8－12 h。 保持反应体系的单一性，防止其它具有较强酸性或亲电性试剂的介入。 反应所需的各种试剂都要经过严格的处理，除去其中所含水分和醇类，只有这样才能保证较高的收率。 6、对接四元环的制备 投料比：四元环:苯甲酰氯:三乙胺为 2:1 :2。室温下反应8~12 h。 必须不断除去反应中生成的HCl，以防止其与亚氨基生成盐，加入了三乙胺来中和生成的HCl。 必须要保证整个反应体系的单一性，不可混入其它的能被DMAP催化的活性物质。 反应时可加入过量的PhCOCl以保证3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。 巴卡亭III（Baccatin III）的保护 以Et3Si作为巴卡亭III的7-羟基保护基； 以吡啶为溶剂； 巴卡亭III与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:40 母环原料保护的质量控制 巴卡亭III的保护：选择性保护母环7-OH、10-OH，使侧链与13-OH反应，合成过程关键步骤。 三乙基氯硅烷为保护剂，得到单一的反应产物。 投料配比及反应时间有很大的影响：巴卡亭III与三乙基氯硅烷为1:20，24 h以内无产物。投料比为1:30，24 h，得到产物，但仍有大部分巴卡亭III未反应。投料配比为1:40，反应时间60 h，巴卡亭III完全转化为产物7-三乙基硅巴卡亭III。 10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)的保护 紫杉醇合成——对接反应 选择碱； 碱的用量：核:侧链:碱=1: 5 : 2.5； 严格无水无氧； 反应温度：－40℃。 6.3.4 紫杉醇的制备的质量控制 2′-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇的制备： 该反应对水和氧极其敏感，在惰性气体保护下进行，严格无水无氧操作。 反应原料和溶剂要经严格的无水处理。四氢呋喃容易吸水，四元环溶于四氢呋喃时也必须在惰性气体保护下进行操作。 正丁基锂用量很关键。近3倍量时破坏四元环。 温度控制很关键，低于-45℃不能反应。但亦不能过高，温度高于-20℃时母环降解。 紫杉醇合成——水解反应 乙腈和吡啶混合液； 加入氢氟酸； 0℃反应8小时，然后室温反应10小时。 6.3. 4紫杉醇制备的质量控制原理 在后处理时，有机相应迅速处理，严格控制蒸除溶剂过程中温度，高温会导致紫杉醇降解，极大地影响产品的收率。 用柱层析和重结晶方法进行纯化。柱层析中常用硅胶做层析材料，用二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等溶剂组成洗脱液进行梯度洗脱。 二次柱层析，或用重结晶方法进一步提高产品纯度，直至达到药用标准。 总流程图 OH O 18 HO C 6 H 5 COO HO O OCOCH 3 HO 7 13 10 1 16 17 12 14 2 4 5 6 8 9 11 15 3 19 20 (1) Et3S