肾脏慢性纤维化—最新研究对临床防治启迪.pdfVIP

良影响。有作者分析了从1994年一1999年行冠脉介入治疗的743例住院病人的 转归，相对于未发生CIN者，CIN患者住院时间延长、需要透析治疗者多、死亡 率增加。对7586例行冠脉介入治疗患者的5年随访显示，发生CIN的患者死亡 率明显高于未发生CIN的患者(44．6％VS14．5％，pO．0001)。 鉴于CIN对机体预后的不良影响，我们在应用某一诊断治疗技术时，既要考 虑它的诊断、治疗价值，也不能忽视它可能产生的副作用。应该对每一个病人进 行益处和风险的全面评估，按照循证医学的观点及其规范化流程对接受造影剂的 患者采取有效的预防、治疗措施，尽可能减少CIN的发生。 肾脏慢性纤维化一最新研究对临床防治的肩迪 南方医科大学肾脏病研究所南方医院肾内科 侯凡凡 慢性肾脏病(CKD)是一组进行性发展的慢性疾病群。肾脏病变进展的最终 后果是发生终末期肾脏病(ESRD)。ESRD患者虽能依赖肾脏替代治疗(透析或肾 移植)维持生命，但耗费巨额卫生资源。据统计，ESRD人群仅占总医疗人群的6 ％，但其消耗的医疗费用却占医疗总预算的24％。因此，防止或延缓CKD发展 至ESRD是全球公共健康领域面临的巨大挑战，对医疗资源缺乏的发展中国家更 具有重要意义。 肾脏慢性进行性纤维化(硬化)是各种原因所致CKD进展的共同途径，延缓 或防止肾纤维化是防治CKD进展的关键。以往研究已证实，多种机制参与了肾脏 纤维化的发生与发展，包括肾素一血管紧张素(RAS)系统活化及与其相关的肾 小球血流动力学异常以及生长因子、细胞因子和组织纤溶酶原激活物抑制剂表达 异常等。针对这些机制建立的临床干预方法已成功延缓了CKD的进展，改善了 CKD预后。然而，尽管采用RAS阻断剂等积极治疗，I临床上仍有25％左右的患者 肾脏病变进行性发展，目前的治疗也不能完全防止CKD发展至ESRD。因此，研 究和寻找防治肾纤维化的新靶标以及改进当前的治疗方略对于进一步改善CKD 的预后至关重要。 慢性肾脏病由于机体内环境变化以及肾功能减退等原因，体内一些代谢产物 水平增高。CKD早期循环蛋白质的氧化修饰便已明显增加，蛋白质氧化或糖化修 饰终产物水平增高，这一现象在糖尿病患者更为明显。我们近期的研究结果表明， 蛋白质的氧化修饰产物(AOPP)不仅是氧化应激的标志物，其本身也是一种强效 促炎症因子。AOPP能与细胞表面晚期糖基化终产物受体(RAGE)结合，活化血 管内皮细胞NADPH氧化酶，激活氧化还原反应敏感的细胞内信号传递途径，从而 27 诱发血管组织的炎症和氧化应激，在CKD加速性动脉粥样硬化的发生、发展中起 重要作用。除了促进大血管病变外，AOPP潴留还与CKD本身的进展密切相关。 慢性肾功能不全(6／5肾切除)大鼠循环AOPP水平增高，若通过持续注射进一 步加重AOPP潴留，则残存肾脏的炎症和纤维化明显加速，AOPP水平与肾组织炎 症和纤维化程度密切相关。AOPP负荷的糖尿病大鼠同样呈现。肾脏炎症反应加重 和肾脏结构与功能异常的恶化。这些结果提示，AOPP是加速肾纤维化和肾脏病 变进展的新致病因子，减少AOPP的生成或阻断AOPP的生物学作用(例如阻断 AOPP和RAGE的相互作用或抑制其细胞内信号传导途径)可能成为延缓CKD进展 的新干预靶标。 CKD时蛋白质糖化修饰终产物(AGE)潴留。AGE已被证实是一类促炎症、促 纤维化的代谢毒素，在CKD和糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用。CKD时细 胞表面AGE的特异受体--RAGE表达明显上调，CKD患者的单核细胞在同样浓度 AGE刺激下，其生成的促炎症细胞因子水平明显高于正常人的单核细胞，提示AGE --RAGE轴的过度活化参与了CKD全身微炎症反应。我们最近的研究证实，除了 体内自然生成的AGE，烹调不当也能使食物中蛋白质的AGE修饰明显增加。高温 烹调(如油炸、高温烘烤等)明显增加食物中AGE的含量。CKD模型动物长期摄 入高AGE饮食明显增加循环和肾组织中AGE水平，加速。肾纤维化过程和肾功能的 丧失。相反，改变食物处理方法，限制饮食中AGE摄入则明显改善肾脏病变的进 展。短期临床研究也证实，避免食物的高温烹调能明显降低CKD患者循环AGE水 平。这些研究结果表明，CKD的饮食治疗除低蛋白、低磷等要求外，还要考虑食 物中AGE的作用，限制AGE的摄入可能改善CKD肾脏病变的发展。 改进当前的治疗方略以提高其