控缓释制剂的生物利用度试验 ★缓释与控释制剂的生物利用度.ppt

缓释制剂的设计、评价与应用 蒋学华 四川大学华西药学院 引 言 药物制剂的发展 第一代：膏、丹、丸、散 第二代：片剂、胶囊、注射剂 第三代：缓释剂型 第四代：靶向药物传输系统 第五代：应答式药物传输系统 第六代：基因治疗传输系统 药物传输系统（drug delivery system,DDS）是通过制剂技术影响药物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。 药物传输系统发展 引 言 中国药典（2010年版）定义： 缓释制剂(sustained release)系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。 控释制剂（controlled release）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著地增加患者依从性的制剂。 控、缓释制剂的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的非恒速释放，而控释制剂是按0级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，峰谷波动更小，直至基本吸收完全。 缓控释制剂的临床意义 缓释制剂研究开发目标 使血药浓度平稳，降低峰谷波动，提高用药的安全性与有效性 减少服药次数，提高顺应性 有时可减少用药的总剂量 临床需求 晚期癌症病人镇痛 硝酸酯类药耐受 时间依赖性抗生素 减轻不良反应 按制备方法，缓释制剂可以分为： 骨架型 是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合等特定工艺制成的固体制剂。按骨架材料的不同分为： 不溶性骨架片 蜡质骨架片 亲水凝胶骨架片（亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素（HPMC）是使用最广泛的骨架材料） 膜控型 是指通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和行为的一类释药系统。 包衣片 包衣小丸 渗透泵型 渗透泵型缓释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。按结构分为： 单芯渗透泵片（Unitary-core osmotic pumps） 多芯渗透泵片 （Multilayer-core osmotic pumps） 胶囊型渗透泵（Capsule-based osmotic pumps） 缓释制剂设计、评价与应用 1、缓释制剂的设计 2、缓释制剂的释放度评价 3、缓释制剂的非临床药动学评价 4、缓释制剂临床药动学评价 5、缓释制剂的生物利用度评价 6、缓释制剂的体内外相关性评价 7、缓释制剂的应用 1、缓释制剂的设计 1.1缓释制剂设计的药动学基础 药物t 1/2与缓释制剂的设计 生物利用度问题 血药浓度波动问题 1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础 消化道运动与缓释制剂的设计 药物吸收部位与缓释制剂的设计 药物吸收速度与缓释制剂的设计 1.3 剂量设计 1.1 缓释制剂设计的药动学基础 药物t 1/2与缓释制剂的设计 尽管在缓释制剂开发研究中，硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控释片；而安定半衰期长达32h，USP也收载有缓释制剂产品；卡马西平（t1/2 =36h）、非洛地平（t1/2 =22h）等半衰期长的药物也做成了缓释制剂。 通常，t1/2很短如＜1h，或很长如＞24h的药物不适宜制备缓释制剂。 缓释制剂的生物利用度问题 缓释制剂中药物被吸收的限速步骤应是药物的释放，而不是药物的透膜过程。因此，与释药速率相比，药物的吸收速率应该快得多，即： Ka ? Kr。 对于一些吸收很快的药物（Ka ? 0.25h-1），如果缓释制剂的Kr在0.17～0.25 h –1之间，则可有适宜的生物利用度；而Kr ? 0.17h-1 ，则生物利用度将很差。对于吸收慢的药物（Kr ? Ka ），则难于制备生物利用度高的缓释制剂。 保证药物制剂具有适宜的生物利用度是口服缓释制剂研制的条件之一，也是不易达到的难点之一。 缓释制剂的血药浓度波动问题 普通制剂的血药浓度波动是通过将日剂量分为多次给予的方法解决。 缓释制剂的血药浓度波动是通过药物释放速度的控制来控制吸收速度与药物体内消除速度达到近似平衡的方法解决。 在保证充分吸收的基础上，保证血药浓度波动小是缓释制剂设计的关键所在，也是难点之一 消化道运动与缓释制剂的设计 胃以全胃性的慢紧张性收缩和以波形向前推进