验证指南01231.docVIP

纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制与稀释。 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下产生、贮藏及分装。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。 灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。 清洁验证 从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。 清洁开始前对设备必要的拆卸要求清洁完成后的装配要求 所用清洁剂的名称、成分和规格 清洁溶液的浓度和数量 清洁溶液的配置方法 清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数 淋洗要求 生产结束至开始清洁的最长时间 连续生产的最长时间 已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间 清洁规程的要点 拆卸 应规定清洁一台设备需要拆卸的程度 预洗/检查 清洗 如果清洁程序中要使用专用的清洁剂，即在本步使用。为获得稳定的结果，减小偏差的发生，必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法。应明确清洁剂的组成，以便验证时检查是否有残留的清洁剂 淋洗 宜采用多次淋洗的淋洗方法 干燥 对于须暴露保存的设备，应进行干燥 如果设备淋洗后要进行灭菌处理，或是采用高温、无菌的注射用水淋洗后并保持密闭的设备则不一定要进行干燥处理 检查 储存 规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间，以防止再次污染 装配 应规定将被拆卸部件重新装配的各步操作，附以图表和示意图以利于操作者理解。此外，要注意装配期间避免污染设备和部件 清洁验证方案的准备 参照物质与最难清洁物质 最难清洁部位和取样点 清洁中应避免层流的产生 在清洗过程中，必须保证清洁液以湍流形式流动 在系统中，管径较大的部位或管径由小变大的部位相对容易发生层流，较难被清洁 对有多根平行管道尤其是管径不同的系统，因各管道的流速变化、流量分配各不相同，通常将这些部位列为较难清洁的部位 凡是死角。清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁的部位 残留物限度的确定 （1）10ppm 验证时一般采用收集清洁程序最后一步淋洗结束时的水样，或淋洗完成后在设备中加入一定量的水（小于最小生产批次量），使其在系统内循环后取样，测定相关物质的浓度 （2）生物学活性的限度----最低日治疗剂量的1/1000 高生物活性药物宜使用本法来确定残留物限度 （3）肉眼观察限度----不得有可见的残留物 目检能发现低至1ug/cm2的残留物 目检最简单，且能直观、定性地评估清洁的程度，有助于发现已验证的清洁程序在执行过程中发生的偏差，对于日常监控是有价值的。因此清洁规程中都要求在清洁完成或某些步骤完成后检查不得有可见的残留物 （4）特殊情况下限度的制定 阿司匹林等 四、 取样与检验方法学 最终淋洗水取样： 为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体制剂的生产设备 取样的方法根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。 对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。如生产有澄明度与不溶性微粒要求的制剂，通常要求淋洗水符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准 五、 清洁方法的监控与再验证 （1）日常监控 监控的方法一般为肉眼观察是否有可见残留物，必要时可定期取淋洗水或擦拭取样进行化验。 （2）变更管理 对已验证设备、清洁规程的任何变更以及诸如改变产品处方、增加新产品等可能导致清洁规程或设备变更的变更。企业应有变更管理sop统一规范所有变更行为 在发生下列情形之一时，须进行清洁规程的再验证 清洁剂改变或清洁程序作重要修改 增加生产相对更难清洁的产品 设备有重大变更 清洁规程有定期再验证的要求