SB203580对重症急性胰腺炎大鼠TNF-α表达及胰腺腺泡细胞凋亡的影响.pdf

摘要 SB203580对重症急性胰腺炎大鼠TNF．伍表达及胰腺腺泡 细胞凋亡的影响 研究生徐化恩 导师张水军 郑州大学第一附属医院肝胆胰及消化器官移植外科 郑州450052 摘 要 背景与目的‘ 急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是胰腺的急性炎症的过程，波及胰周组织 甚至远离胰腺的系统器官，其严重程度从仅有胰腺轻度水肿到多器官功能衰竭 和死亡。急性胰腺炎的主要病理生理过程是相关的胰腺组织炎症、水肿、坏死 以及胰腺外器官炎症和损伤，在急性胰腺炎患者中总的死亡率接近5％。轻症急 acute acute 性胰腺炎(mild 胰腺腺泡细胞损伤和局部炎症会自行消退，但在某些情况下疾病逐渐进展为全 身性疾病。在重症急性坏死性胰腺炎中往往出现难以控制的全身炎症反应综合 inflammatorysyndrome，SIRS)并诱发多器官功能衰竭 征(systemic response (multipleorganfailure，MOF)。 普遍认为，胰腺炎的严重程度取决于胰腺腺泡细胞损伤程度。炎症反应开 始早期，由胰腺腺泡细胞产生的细胞因子及炎症趋化因子成为始动因素，导致 中性粒细胞和巨噬细胞等炎性细胞浸润，而中性粒细胞聚集已被证实是导致局 部变化及全身严重反应的重要因素。炎性细胞募集和各种炎症细胞活化会导致 摘要 进一步的腺泡细胞损伤并释放大量的肿瘤坏死因子吨(TNF．伐)、白细胞介素(IL) ．1、白细胞介素IL．2、白细胞介素IL．6等细胞因子和其他趋化因子，这些炎症 介质在细胞的损伤中发挥着重要调节作用。 细胞内信号传导通路介导的胰腺炎症反应机制也已确定，这些信号系统包 activatedkinaSe，MAPK)信号传导通 括丝裂原活化蛋白激酶(mitogen protein 路、核因子．KB(nuclearfactorqcB，NF．KB)、激活蛋白．1(activator protein-1， Inositol3 AP一1)和磷脂酰肌醇3激酶(phospholipidsl【in鹊e，PI．3K)。p38MAPK 在实验性胰腺炎中被活化，并在胰腺炎的发病机制中扮演重要角色，抑制这些 信号已被证明在减轻炎症和改善胰腺炎的严重程度上有显著作用。 胰腺腺泡细胞产生的细胞因子可能介导细胞死亡。小鼠胰腺腺泡细胞表达 研究表明，p38MAPK存在于胰腺细胞激活的早期，在炎症细胞浸润到组织内时 IL．1B，IL．6，IL．8的产生和表达，这种调控机制的论点刚刚开始提出。胰腺腺泡 细胞是细胞因子表达的源头，通过RT．PCR，Westernblot，免疫细胞化学等方法 显示有大量的单核细胞趋化蛋白．1和IL、TNF．c【等其它大量的细胞因子产生。 细胞因子的表达可以被p38MAPK的抑制剂或部分被NF．KB抑制剂所抑制。 p38MAPK抑制剂如SB203580可抑制细胞因子mRNA表达。 TNF．a是一个多效性细胞因子，其活化可诱导基因表达，细胞生长及细胞 介导的细胞因子表达之间存在相关性。细胞凋亡是由基因控制的细胞自动的程 序性死亡，调控机制复杂，凋亡不引起炎性刺激，与细胞坏死在许多方面有着显 著的差别和不同。在实验模型及临床急性胰腺炎中均发现有胰腺腺泡细胞的凋 亡存在，研究表明急性胰腺炎中胰腺腺泡细胞的凋亡可能是对机体有利的保护 性反应，并可能与急性胰腺炎病情严重程度呈负相关。重症急性胰腺炎时，尤其 是SAP早期即产生了大量的TNF．0【，在动物实验和临床都已证实TNF．a明显增 高会诱发内毒素血症、引发多器官功能障碍综合征，但此时TNF吨并没有对胰 腺起到保护作用，合理的解释是：SAP发生后，机体发生了剧