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2006第四届中豳肿瘤学术大会教育毒 ·--——387·--—— 大肠癌 大肠癌肝转移相关分子标志研究 郑树 浙江大学肿瘤研究所(杭州市310009) 一、大肠癌肝转移概况7 肝脏是大肠肿瘤最常见j最易发生的转移器官。据报道，美国每年新发现的大肠癌约15万人，其中1， 4—1／3病例属于晚期，即删分期的Ⅳ期。在上述这些晚期大肠癌的病例中，发生肝转移者占50％一 70％。1990年据美国癌症协会统计，当年患结直肠癌死亡的人数为6．1‘万，其中近4万人死于肝转移…。 在初次就诊时，大约10％为Duke’sA期，20％一30％为B期，30％一柏％为C期，其余则为已转移病人。 其中最主要的转移器官是肝脏：大约60％的病人在第一次确诊大肠癌时就存在有转移灶[2]。而在原发 病灶手术切除后5年内，还可以有50％病人发生肝转移。有学者报告：大肠癌病例死亡后尸检时，肝转移 可达36％一81％【3】。这种高的发生率，可能是影响大肠肿瘤总的治疗水平的一个重要因素。 关于大肠癌肝转移不经任何治疗的自然生存期，总的说来很短，平均生存期为6—10个月”，中位生存 期为4．5个月或6．6个月，甚至有的报道半年生存率为O…。上述情况充分说明大肠癌肝转移如不积极治 疗，预后是较差的，是大肠癌主要死亡原因之一。 遗憾的是，绝大多数病人确诊时由于肝转移灶过大，与大血管关系密切及肝内多发转移灶等原因，只 有20％左右的肝转移患者适合手术治疗【4]。据目前现状看来，单纯依靠改进手术技巧很难提高手术切除 率。只有通过早期发现肝转移的存在，才有可能尽早地进行治疗，从而提高生存率；改善预后0 二、大肠癌肝转移形成的机制 大肠癌肝转移的形成是一个复杂的过程，涉及肿瘤细胞和宿主之间多因素的作用。其转移的主要过 程包括： 1侵袭细胞外基质’ 在原发灶部位，癌细胞之间的粘附力降低，癌细胞表面电荷密度增加j相互排斥力增大，细胞易移动：， 肿瘤细胞分泌的各种酶类(如丝氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶)消化细胞外基质，易于与基底膜粘附连接， 导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障b]I。 2进入门静脉系统 癌细胞与基底膜及血管内皮细胞粘附，血管内皮细胞骨架受到影响，细胞间隙增大，在基质金属酶、肝 素酶、胞浆素、弹力蛋白酶、尿激酶等作用下，癌细胞穿过血管内皮及基底膜，进入门静脉系统[6]。 3癌细胞在循环中存活 进入血液的癌细胞，大部分被宿主杀死，部分处于休眠状态，一小部分具有高转移潜能的细胞亚群能 与血管内皮粘附，穿出管壁，形成转移灶。 4癌细胞在肝脏内增殖一 癌细胞在穿出血管后能否在一个新的微环境下生长，转移灶最终形成的关键。癌细胞只有在适宜的 肝内微环境条件下微血管增殖，才能形成肝转移瘤[7]。 大肠癌肝转移的形成与癌细胞的生物学特性、机体的免疫状况及肝脏的微环境有关。只有各方面条 件都满足的情况下，癌细胞才能在肝脏形成转移灶。CRC肝转移的形成可简单表示为：大肠癌原发灶一门 ^ 一鹞8一 2006第四届中圈肿瘤学术大会教■集 静脉系血一肝脏一肝静脉入肺循环到全身(或人胆汁)。 三、大肠癌肝转移相关分子标志 浸润和转移得益于一些蛋白的参与，如刺激肿瘤细胞和宿主细胞或细胞外基质粘附j肿瘤细胞对宿主 屏障如基底膜的蛋白水解，肿瘤细胞的定向移动，以及在靶器官内的克隆性生长。 (一)细胞粘附相关的受体的改变 1钙粘蛋白一连接蛋白系统 蛋白复合体是维持上皮细胞的极性、形态和组织结构完整的主要粘附分子。复合体功能的丧失，瘤细胞间 粘附性降低，易于脱离，侵入周围组织。有研究表明13一cateuin的缺失与大肠癌的肝转移相关旧J。 2癌胚抗原(cEA) CEA是一种高度糖基化的细胞表面糖蛋白，为免疫球蛋白超家族成员之一，是一种肿瘤细胞的粘附分 子，在大肠癌的复发转移中起重要作用，在大肠癌肝转移的早期检测中应用最广泛【l州。