儿童性早熟药物治疗的研究进展.docVIP

儿童性早熟的研究与治疗进展 许士凯 性早熟（precocious puberty，PP）9岁、女孩早于8岁即可认定为性早熟。临床上，女孩性早熟的发病率是男孩的4～5倍。性早熟可分为真性性早熟、假性性早熟和部分性性早熟三类 [1]。 当前，“性早熟”这个名词已经成为多少年轻家长们耳熟能详和惟恐避之不及的“梦魇”！记住“若是你一旦如10岁以前儿童出现月经样周期性阴道出血，并伴有乳房增大、外阴发育、阴毛和腋毛生长等，要提防性早熟。近年来的调查资料，除了环境污染外，儿童是过早、超量服用含性激素的药物、食品和营养品，洋快餐食物里含有嫩肉成分的物质、反季节蔬菜或季节性被催熟的蔬菜、油炸的食品使用含有性激素的化妆品，家长加强观察和监控。极少数幼儿性早熟是由于丘脑下部、卵巢、肾上腺皮质等部位的病变引起，要去医院诊断。误服了母亲孕期或哺乳期服用含有激素的药物避孕药，也可出现暂时性性早熟和阴道流血，此家长防止小孩再次误服，阴道出血会自然停止。此外，不能忽视的是“电视中毒”，一些儿童从影视作品里接触一些超越其心理年龄的行为画面，受到刺激后也会影响生理发育(SSTAR)委员，中国性学会发起人之一，主编出版《性药学》、《新编性药物学》、《性功能自我调节》等26部论著，主要从事抗衰老医药学与性药学新兴学科的创立及其研究。 近年来，性早熟发病率已呈逐年上升之态势，已成为儿童内分泌科的常见病之一。 性早熟最突出的危害表现在两方面：其一，在第二性征提前出现之际，患儿的智力和性意识却仍处于幼稚阶段，故极易引起儿童烦躁、焦虑或抑郁等心理性障碍，给家长和学校带来心理和照顾上的重压；其二，由于骨骼提前加速生长，骨骺相应的提前融合，使患儿成年后的身高比同龄人矮。早发现与早治疗能够推迟第二性征的提前出现，减缓骨骼过早成熟，延缓骨骺闭合时间，改善最终身高，维护生育功能。药物治疗在性早熟防治方面具有举足轻重的作用。 现将近年来性早熟的药物治疗进展综述如下。 真性性早熟药物治疗 真性性早熟(true precocious puberty)是由于下丘脑-垂体-性腺轴提前发动、功能亢进所致，临床表现为青春期特征和性别一致的第二性征提前出现，同时生长加速、骨龄提前，甚至具备生殖能力。其中因神经内分泌功能紊乱所致者称为特发性性早熟，约占全部真性性早熟病例的80%～90%。其他原因还有病毒性脑炎，脑膜炎，松果体瘤等引起。 1.1 促性腺激素释放激素拟似剂(Gonadotropin—releasing hormone analogus,GnRH-a) 功，从而为治疗真性性早熟开辟了新的道路。GnRH-a是目前治疗特发性儿童性早熟最为有效的药物，且随着GnRH-a缓释制剂的问世，已对性早熟治疗方法产生革命性的推动作用。 1.1.1 GnRH-a的作用机制 在正常生理状况下，GnRH由下丘脑脉冲性分泌产生，并与垂体前叶促性腺细胞上的GnRH受体相结合，使之脉冲性地分泌卵泡刺激素(FSH)与黄体生成(LH)。GnRH-a是将天然的GnRH的肽链上的6，10位氨基酸替换为非天然的氨基酸，从而增强其与GnRH受体的亲和力和对于酶的抵抗力，增加其作用时间和强度。这种作用与受体反向调节（down regulation）有关，即当GnRH-a与受体结合后，形成激素-受体复合物，随后进入细胞内被溶酶体破坏水解，若血中存在足量GnRH则在上述作用下导致细胞表面的受体数量显著减少，结果使垂体对内源性的GnRH失敏，促性腺激素分泌减少，从而使FSH和LH水平下降，性征消退或延缓出现，并能有效地延缓骨骼成熟及骨骺的融合，有利于改善患儿的最终身高。该抑制作用呈高度可逆性，停药后数月该抑制作用即消失而不会影响儿童今后的青春发育，因此，本类药物较传统的孕激素类药物疗效更佳[4]。 1.1.2 GnRH-a治疗的适应症 本药为特发性真性性早熟的首选药物。对于因下丘脑-垂体-性腺轴提前发动伴促性腺激素分泌亢进的患儿疗效确切，而对于假性性早熟和部分性性早熟则无效。实际上，鉴于有些患儿的发育过程较为缓慢，血中的性激素水平值处于正常或略增高，其骨龄与实足年龄间差距较小，最终身高与预测身高及父母间靶身高相似，因此，并非所有显性特发性性早熟患儿都需接受GnRH-a治疗。还有的患儿骨龄虽比实足年龄提前，但没有下丘脑-垂体-性腺轴激动的证据，故也不用GnRH-a治疗。 1.1.3 GnRH-a类药物 目前应用最多的是第6位氨基酸被D-色氨酸替代的曲普瑞(Triptorellin，达必佳，达菲林)、被D-亮氨酸取代的亮丙瑞林缓释剂(slow-releasing leuprorelin ，抑那通)。GnRH-a类药物见附表。 GnRH-a类药物常用给药途径主要有肌肉注射（i.m）、皮下注射