_1R_2S_2_3_4_二氟苯基_环丙胺的合成_张建水.pdfVIP

3 0 1 Vol ． 3 0 ，No ． 1 第 卷第 期 精 细 化 工 2 0 1 3 1 FINE CHEMICALS Jan． 2 0 1 3 年 月 医药与日化原料 1R ，2S -2- 3 ，4- 二氟苯基 环丙胺的合成 * ， ， ， 张建水 李晓军 刘 烽 潘仙华 ， 200235 上海应用技术学院香料香精技术与工程学院 上海 : ， ， 。 1R ，2S -2- 摘要 替卡格雷是一种口服选择性小分子抗凝血药 不需要通过代谢激活 自身具有抗血小板活性 3 ，4- 。 二氟苯基 环丙胺是合成替卡格雷的一个关键中间体 该文在文献报道的合成路线基础上对其中关键步 骤——— Corey-Chaykovsky ， : L- ， 不对称 环丙烷化反应进行了研究 筛选出最优反应条件 以 薄荷醇为手性辅剂 三甲 ， ， 10 ～ 12 ℃ ， 10% 基碘化锍盐为硫叶立德试剂 二甲亚砜和四氢呋喃为混合溶剂 温度为 质量分数 的碘化亚铜为 催化剂时， 60. 5% ; 1R ，2S -2- 3 ，4- 5 20. 0% 。 反应收率为 合成 二氟苯基 环丙胺 步总收率为 : ; 1R ，2S -2- 3 ，4- ;Corey-Chaykovsky ; ; 关键词 替卡格雷 二氟苯基 环丙胺 环丙烷化反应 中间体 医药原料 中图分类号:TQ460 ． 31 文献标识码:A 文章编号:1003 － 5214 2013 01 － 0064 － 06 Synthesis of 1R ，2S -2- 3 ，4-difluorophenyl Cyclopropanamine * ZHANG Jian-shui ，LI Xiao-jun ，LIU Feng ，PAN Xian-hua School of Perf ume and Aroma Technology ，Shanghai Institute of Technology ，Shanghai 200235 ，China Abstract :Ticagrelor ，which is a small molecule anti-clotting drug peros with high selectivity ，has anti- platelet activity without metabolic activation． And 1R ，2S -2- 3 ，4 -difluorophenyl cyclopropanamine is an important intermediate of ticagrelor． The key-step of Corey-Chaykovsky asymmetric cyclopropanation reactions was studied based on the references and the optimum synthetic conditions were developed as follows :L-menthol as chiral auxiliary agents ;trimethylsulfonium iodide as sulfur- ylide reagent ;n DMSO ∶n THF 4 ∶1 as reaction solvent ;reaction temperature 10 ～ 12 ℃ ;and 10% CuI as reaction catalyst． Under such optimum conditions ，the yield was 60. 5% ． Based on the reaction ， the total yield of the five steps was 20. 0% ． Key words :ticagrelor ; 1 R ，2S -2- 3 ，4 -difluorophenyl cyclopropanamine ;Corey-Chaykovsky cyclopropanation reaction ;intermediates ;drug materials ticagrelor ， 1S ，2S ，3R ， 。 ， 替卡格雷 化学名为 状 替卡格雷与氯吡格雷不同 不需要通过代谢激 5S -3- 7- ［ 1R ，2S -2- 3 ，4 - ］- ， ［1 － 2］。 二氟苯基 环丙胺基 活 自身具有抗血小板活性 替卡格雷的结构 5- -3H- ［1，2 ，3］ ［4 ，5-d］ -3- -5- 式如下: 丙硫基