脑内烟碱受体与学习记忆_医学论文.docVIP

脑内烟碱受体与学习记忆_医学论文 脑内烟碱受体与学习记忆_医学论文 【关键词】 脑内烟碱受体 学习记忆 能与乙酰胆碱（acetylcholine， Ach）结合的受体，称为胆碱受体（cholinoceptor）。早期研究发现，副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱（muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，故把这部分称为毒蕈碱型胆碱受体(muscarinic Ach receptor)，即M胆碱受体。位于神经节和神经肌肉接头的胆碱受体对烟碱（nicotine）较为敏感，故称其为烟碱型胆碱受体(nicotinic Ach receptor)，即N胆碱受体。1980 年后，随着分子生物学的发展，人们认识到毒蕈碱受体和烟碱受体是由不同基因调控表达，分属于2类不同的受体家族。毒蕈碱受体属于G蛋白耦联、由第二信使介导的受体家族烟碱受体属于离子通道耦联的受体家族，其激活后主要通过对膜电位的调节、改变离子电流而影响细胞功能活动。由于烟碱受体在体内分布广泛，作用复杂，长期以来对其在脑内介导的生物效应认识不足。上世纪90 年代以后，越来越多的研究表明脑内烟碱受体的激活也与认知功能活动有关。 1 烟碱受体的分子结构与脑内分布 烟碱受体可以分为2类：一类是肌肉型烟碱受体（nicotinic muscie receptor），主要分布于脊椎动物骨骼肌神经接头及电鳐的电板，其结构和功能至今已研究得比较清楚，是一个很好的生化和分子生物学模型系统。另一类是神经元烟碱受体（neuronal nicotinic acetylcholine receptor，nnAchR），主要分布于脊椎动物脑、神经节、RenShaw细胞、嗜铬细胞。nnAchR是由α、β两种亚基组成的五聚体蛋白。烟碱受体蛋白由5个亚单位组成，呈五角形排列，中央形成1个离子通道，主要控制细胞内外的Na+ 、K+ 和Ca2+的流动。构成烟碱受体的每1 个亚单位都含有2 个亲水区和4 个疏水区，这4 个疏水区分别称为M1 、M2 、M3 和M4 。每个亚单位的M2构成离子通道的内衬面。因为M2螺旋上含有较多的酸性氨基酸残基，使通道形成负性电位，对带正电荷的离子具有亲和力，所以烟碱受体通道是一种选择性的阳离子通道［1］。迄今为止，在中枢神经系统中已经发现和克隆出8 种α亚单位(α2～9 ) 和4种β亚单位(β2～5)［2-3］。放射自显影技术、免疫组化技术和原位杂交技术是研究不同亚型烟碱受体分布的常用方法，分别使用这3种技术通常可以得到一致的结果［4］。目前对于以下烟碱受体的亚单位的分布有较明确的结果:α2位于脚间核α3和β4位于自主神经节和少数的中枢神经核(缰核、松果体、孤束核等)α4分布很广泛，位于耳蜗、前庭神经节以及除了纹状体、海马、小脑之外的整个脑区，尤其在丘脑内的含量最高α5位于前脑、嗅区、海马、杏仁核、基底节、脑干和脊髓α6 和β3位于躯体感觉神经节和中枢含有胆碱能的神经核α7位于下丘脑、海马及下丘等部位β2存在于整个神经系统［2，4～7］。一般认为，中枢神经系统中的烟碱受体是由2个α亚单位和3个β亚单位组合而成。2个α亚基上有激动剂Ach的作用位点，当Ach与α亚基结合后，可使离子通道开放，从而调节Na+、K+、Ca2+离子流动。这些亚单位可以是异源性，也可以是同源性地组成不同的神经元烟碱受体亚型。现已证明脑内较为丰富的异源性神经元烟碱受体亚型为α4β2亚型(2个α4、3个β2亚单位组成) 。另有α4β4 亚型(2个α4 、3个β4 亚单位组成) 和α3β2亚型(2个α3、3个β2亚单位组成)。也发现了更复杂的神经元烟碱受体亚型，由3种亚单位(α3、α5、β4)或4种亚单位(α3、α5、β2、β4)组成。脑内的同源性神经元烟碱受体亚型主要由α7、α8、α9亚单位组成。不同的亚单位在种系发生的早期可能是同一个基因型，在长期的种系进化过程中衍化成不同的亚单位，故同源性组成的神经元烟碱受体亚型被认为是一种原始形式的受体。 2 脑内烟碱受体与学习记忆的关系 2．1 神经退行性病变和学习记忆 文献报道Alzheimer′s病（阿尔茨海默病，AD）及Parkinson′s（帕金森）病患者的脑内烟碱受体有丧失，而药理流行性调查显示吸烟者的Alzheimer′s 病及Parkinson′s病的发病率低，可能与烟碱对神经细胞的保护作用有关。Potter等［8］报道了烟碱及ABT-418急性使用可以改善AD患者记忆的再现能力。AD是一种渐进性神经变性引起的、以记忆和认知功能损害为特征的一种疾病，该疾病神经病理性损害的标志包括前脑基底部胆碱能神经元的缺失和β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）在神经鞘的沉积。在细胞水平对Aβ与烟碱受体亚型相互作用的研究中发现，从这些神经元的