芳香化酶抑制剂来曲唑与不孕症的治疗研究进展_医学论文.docVIP

芳香化酶抑制剂来曲唑与不孕症的治疗研究进展_医学论文 芳香化酶抑制剂来曲唑与不孕症的治疗研究进展_医学论文 【关键词】 不孕症 来曲唑 促排卵 不孕症的病因不同，最常见的是排卵障碍。克罗米酚（clomiphene citrate, CC）一直作为促排卵一线药物，但是其临床妊娠率较低，流产率高；而促性腺激素治疗易致卵巢过度刺激，多胎妊娠几率增加。来曲唑（letrozole, LE）为第3代芳香化酶抑制剂，最初用于绝经妇女晚期乳腺癌治疗，近年来大量文献报道其在生殖医学领域的应用有很多优势，现综述如下。 1 LE诱导排卵机制 LE诱导排卵机制目前尚不清楚，推测可能有中枢性和外周性两种机制。中枢性：通过抑制芳香化酶活性阻止雌激素合成，降低体内雌激素水平，解除其对下丘脑/垂体的负反馈抑制，促使内源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡发育。外周性：通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1 )及其自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-1系统提高卵巢对激素的反应性。在哺乳动物体内，睾酮还可以加强卵泡内卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）受体的表达，扩大FSH效应，促进卵泡早期发育，而且LE不减少雌激素受体数目，不拮抗雌激素受体作用［1-2］。 2 LE在不孕症治疗中的应用 2.1 LE在无排卵性不孕中的应用 排卵障碍是女性不孕的最常见原因，20% 25%的妇女有慢性排卵障碍［3］，1993年世界卫生组织（WHO）将不排卵妇女分为三大类［4］ ：WHO Ⅰ组为下丘脑性原因，这类人一般有低到正常低限促性腺激素和绝经期范围内的雌激素水平；WHO Ⅲ组的特点是高促性腺激素和低雌激素水平；临床上大部分患者为WHO Ⅱ组，这类患者雌激素水平正常，促性腺激素经常在正常范围，常表现有异常升高的黄体生成素与卵泡刺激素比值, 包括多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)患者。CC因其应用方便、经济、有效，在过去的50年生殖医学发展中，一直都是排卵异常的一线治疗药；但是其妊娠率并不理想，原因是该药可能有抗雌激素受体作用。有研究发现CC治疗周期子宫内膜厚度明显变薄［5］，内膜腺体变少及空泡增多［6］，影响妊娠率，且伴有轻度卵巢增大和多胎妊娠副作用。如果患者不适合用CC或对其无反应，可选用外源性促性腺激素，而应用外源性促性腺激素常引起卵巢过度刺激综合征，应用上有其局限性。近年来，芳香化酶抑制剂被证明是对CC抵抗无排卵妇女的安全有效的治疗方法。 Mitwally等［7］用LE对CC治疗无反应的PCOS患者进行促排卵治疗 ，12例对CC无显著应答的PCOS患者接受了LE治疗，其中有9例排卵，排卵率75%，3例怀孕，平均子宫内膜厚度为8.1 mm（CC治疗时为6.2 mm）。初步证实LE可以用于CC无效的无排卵患者。Begum等［8］对35例经过CC治疗多个周期无效的无排卵不孕患者采取LE治疗，于月经3 7天予LE 2.5 5 mg/d,其中 27例（90%）患者在第12天有成熟卵泡，77.77%仅有1个成熟卵泡，除了1例有1个周期无排卵，其余各周期均成功排卵，妊娠率为25.94%。证明LE对于CC治疗失败的不排卵患者有效，且LE促排卵多为单一排卵。Bayar等［9］对74例PCOS不孕患者进行研究，38例应用LE共99个周期，36例应用CC共95个周期，均于月经第3 7天分别用LE 2.5 mg/d、CC 100 mg/d， hCG应用当日2组成熟卵泡数、子宫内膜厚度及妊娠率无统计学差异，而前者与后者相比有较高排卵率，平均雌二醇（estradiol，E2 ）水平LE组较CC组显著降低。作者得出结论：LE可以代替CC作为PCOS患者的促排卵药物。 Sohrabvand等［10］首次研究比较了二甲双胍-LE联合应用与二甲双胍-CC联合应用在治疗CC抵抗的PCOS 不孕症患者的疗效：A组行二甲双胍-LE联合治疗53个周期，B组行二甲双胍-CC联合治疗67个周期。B组患者hCG日平均E2水平和成熟卵泡数与E2 比值高于A组,且平均内膜厚度较低。A组妊娠率（34.50%，10/29）明显高于B组（16.67%，5/30），而且A组足月妊娠率明显高于B组（34.5% vs 10.0%)。作者认为：CC在治疗不孕症中产生的超生理量E2 对子宫内膜造成一系列不良反应，而芳香化酶抑制剂通过降低雌激素合成可改善该不良反应。另外，LE增强FSH的敏感性，产生理想的E2 水平，具有较短半衰期和活化内膜血管作用，在不孕症的治疗中