内皮祖细胞迁移与PI3KAkt信号转导通路.pdfVIP

国际骨科学杂志 2010年7月 第3l卷 箜 塑 !』!． ：! ! ! ： ! ．! · 2O7 · 内皮祖细胞迁移与PI3K／Akt信号转导通路 秦刚 陈永强 摘要 PI3K／Akt信号转导通路 作为 细胞 内重要信 号转导通路 之一 ，通过 其上 、下游 多种 效应 分子 的活化而影响 内皮祖细胞迁移，在血管 内皮损伤后修复和血管新生过程 中起关键作用。该文就 PI3K ／Akt信号转导通路 的上 、下游信号通路的激活调节机制及其对 内皮祖细胞迁移 的影 响，作一综述 。 关键词 内皮祖细胞 ；磷脂酰肌醇 3一激 酶；丝氨 酸苏氨 酸蛋 白激酶 ；信 号转导通路 ；迁移 IX)I：10．3969／j．issn．1673—7083．2010．04．004 1997年，Asahara等。首次证明循环外周血中存在能 110×10。的催化亚基 p11O和一个相对分子量为 85×10 分化为血管内皮细胞的前体细胞，将其命名为血管内皮 的调节亚基 p85构成。对应的受体被配体激活后 ，结合 祖细胞(EPC)。随后学者们对 EPC进行 了大量研究 ，多 并激活p85，而后 p110被募集到膜附近，与p85结合形成 数认为EPC代表一类多起源和表型不同的可产生内皮 异源二聚体而活化，催化膜表面的磷酸肌醇二磷酸生成 细胞 (Ec)的非均质细胞群，具有参与血管内皮损伤后修 磷酸肌醇三磷酸。磷酸肌醇三磷酸作为第二信使 ，将胞 复和血管新生的特性。EPC迁移在血管内皮损伤后修复 外信号传递给磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)下游的靶 和血管新生过程中起着关键作用，是通过复杂的信号通 蛋 白而发挥生物学效应 。正常情况下，PBK可被 G蛋 白 路调节细胞内部多种基因的表达而完成。磷脂酰肌醇 3 偶联受体和 (或)蛋 白酪氨酸激酶受体激活，也可被 Ras 激酶 (PI3K)／丝氨酸苏氨酸蛋白激酶 (Akt)信号转导通路 蛋 白激活。PI3K下游有多种效应分子，Akt处于这一通 广泛存在于细胞中，是调节各种细胞代谢 、生长、迁移及 路的中心环节，不仅是 PI3K下游 的直接靶点，也是其最 增殖的重要信号转导通路。 主要的靶酶，传递 由PI3K始动的信息。PI3K激活后 的 1 EPC迁移 产物与其下游的主要靶酶 Akt的同源结构域 (PH)结合， EPC与 EC形成紧密黏附后，尚需经过变形才能从 不仅导致 Akt发生从细胞质到细胞膜的转位，还可促使 EC之问或 EC胞浆跨过 ，迁移到血管外的组织基质中，这 其构象发生改变，从而得以在 Ser473和Thr308位点磷酸 一 过程称作 EPC迁移。体外迁移实验时常用 5～8tzm 化而被激活。激活的Akt主要通过下游底物磷酸化而发 微孔滤膜进行迁移实验，观察从滤膜一侧穿过另一侧的 挥广泛的生物学效应。有研究 显示 PI3K基因敲除鼠 细胞数 目，有的实验还在膜上接种一层细胞单层_2。 的Akt磷酸化降低 ，单侧肢体缺血后的新生血管形成减 细胞跨内皮迁移是普遍存在的一种细胞迁移方式 ， 少，EPc整合入内皮网络及迁移的能力减低。 机体内大多数细胞都可通过这种方式进行迁移 。目前已 Akt也称蛋白激酶B(PKB)，是信号转导通路中重要 知的细胞迁移有穿越细胞胞膜和穿越细胞胞浆两种方 的蛋白激酶，是 PI3K下游的靶蛋白。Akt相对分子量约 式l3]。起源于骨髓的 EPC可从骨髓 中释放入外周血，并 为57，家族成员有 Akt1、Akt2、Akt3，均参与下游底物的 黏附、迁移于缺血组织或受损血管壁，在多种调控因子的 活化，其中以Akt2的作用为主。Akt的3个亚型在氨基 影响下分化为成熟的EC，在血管修复和新生过程中起着