针对表皮生长因子受体的胃癌导向治疗研究进展_医学论文.docVIP

针对表皮生长因子受体的胃癌导向治疗研究进展_医学论文 针对表皮生长因子受体的胃癌导向治疗研究进展_医学论文 【关键词】表皮生长因子受体；胃癌；治疗 胃癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，其治疗方法主要以手术切除为主，辅助进行化疗和放疗，但是这些治疗方法都不能达到满意的疗效。近年来分子靶向治疗逐渐成为研究热点，有关表皮生长因子受体与胃癌的发生、发展、转移及其信号传导机制的研究也有了很大进展。因此，针对EGFR的导向治疗有望成为治疗胃癌的有效手段。现在就针对EGFR胃癌的导向治疗研究进展情况作一综述。 1表皮生长因子 受体及其信号传导途径表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是原癌基因C的表达产物［１］。它的基因定位于7p11，包含26个外显子，长约为110kb，所编码的蛋白质为Ⅰ型跨膜酪氨酸蛋白激酶生长因子受体，分子量为170kD，分为细胞外结构域、单一疏水性跨膜区和胞浆酪氨酸激酶结构域三部分［2］。EGFR的前体为含有1210个氨基酸残基的单一多肽链，其中24个氨基酸为信号肽段，在翻译后加工时被裂解，成熟的EGFR含有1186个氨基酸残基。EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞，每个上皮细胞平均约有5~10万个受体。EGFR的同源受体包括Her2/neu(erbB、Her3/neu(erbB、Her4/neu(erbB。EGFR的配体包括：表皮生长因子（EGF）、转移生长因子（TGF）和双向调节素（AR）等。Her/erbB家庭信号传导途径主要有两条：①Ras信号通路，即活化蛋白激酶（MAPK）途径，通过c、c将信号传导至核内激活AP；②PI3K信号通路，包括磷酸肌醇激酶及其下游蛋白激酶Akt，通过对多靶点的磷酸化作用，Akt发出生存（抗凋亡）信号，这些靶点包括Bcl家族成员BAD和Caspase；Akt也在细胞周期过程中起着重要的作用。其他还有Jak途径、c途径、PLCγ途径及PKA途径。因此，EGFR所介导的信号能通过复杂的调节机制引起多种下游反应［３］。 2EGFR与胃癌的关系EGFR介导的信号转导对肿瘤生物学具有多方面的影响。 已知EGFR的活化可促进肿瘤细胞增殖、血管生成、浸润和转移以及抑制细胞凋亡。EGFR的高表达与肿瘤的进展、低生存率、对治疗的低反应率以及对细胞毒性药物耐药性的产生有关。基因水平上，EGFR基因的扩增和过度表达，常伴有细胞周期蛋白D基因的扩增和癌基因STAT3的激活［4］。根据Lanren分型［5］，淋巴结是否有转移及浸润深度，观察胃癌EGFR表达与临床病理参数的关系，研究表明，EGFR表达与胃癌分期有关，进展期胃癌的阳性率明显高于早期胃癌（P＜0）。EGFR表达阳性者多为分化较差的弥漫型胃癌，阴性者多为分化较好的肠型胃癌。EGFR在胃癌组织中表达阳性率为56，伴淋巴结转移者阳性率为74，无淋巴结转移者阳性率为37，两者之间的差异有显著性（P＜0）。胃癌侵犯越深，其EGFR表达的阳性率越高。未浸润浆膜者阳性率为35，而浸润浆膜者阳性率高达68，两者之间的差异有统计学意义（P＜0）［６，７］。 3目前针对EGFR的导向治疗策略 3.1EGFR的单克隆抗体（mAbs）直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体与EGFR的结合，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，抑制肿瘤细胞增殖。这类抗体主要有：西妥昔单抗（Cetuximab,ErbituxIMC嵌和型单抗）［８］、曲妥珠单抗（Trastuzumab）［９］、ABX（人源化单抗）［１０］和EMD72000（人化的单克隆抗体）等。 3．2EGFR的小分子抑制物这些小分子可逆的与ATP竞争结合EGFR胞内区激酶催化位点，抑制信号的下传达到抗肿瘤作用。此类已经进行临床研究的小分子化合物有：ZD1839（易瑞沙）［１１］、OSI（它赛瓦）［１２］、CI（PD183805）、PKI等。 3.3免疫耦联物的导向治疗利用针对表皮生长因子受体的单克隆抗体与细胞毒性药物交联反应，将获得的免疫耦联物用于导向治疗，既可以减少化疗药物的用量，减轻对正常组织的毒副作用，又能增强其治疗效果，有更广泛的应用前景。何颖等［１３］将表皮生长因子单抗（EQ75）与化疗药物阿霉素（ADR）交联，将获得的耦联物（EQ75ADR）用于对人表皮癌（A431）的抑瘤作用研究。体外实验48h，结果显示，EQ75ADR对A431细胞的杀伤力分别是EQ75，ADR和EQ75与ADR的混合物（EQ75+ADR）的50倍，14倍和10倍。陈小东等［１４］利用表皮生长因子受体单抗与丝裂霉素交联，获得的免疫耦联物作用于荷人肺癌裸鼠。实验结果显示，免疫耦联物组的抑瘤作用显著强于丝裂霉素组（P＜0001）和单抗组（P＜005）。 4针对E