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健康必读 药物与治疗 Healthmust—read 生物电子等排原理在新药开发中的应用 刘晓雷。 陈 才： (1．西南交通大学生命科学与工程学院 四川 成都 610031； 2．西南交通大学生命科学与工程学院 四川 成都 610031) 摘要：生物电子等排原理在新药开发中重要的规律，具有广泛的应用。在本文中，阐述了生物电子等排原理的定义以及常见的几类生物电子等排体及其应用。 关键词：生物电子等排；应用；实例 572 025801 【中图分类号]R97 【文献标识码】A 【文章编号11 3783(2012)08 新药的开发有多种途径，总的来说可分为两个阶段，即先导化合物的发现和先 噻啶或头孢克罗分子中环上的硫改变为次甲基，分别成为l 导化合物的优化[1]。发现有生物活性的先导化合物，是创新药物研究的前提，也是 影响创新药物周期的决定性因素[…。然而，由于先导化合物只提供一种具有特定 环上3’上的CH2用电子等排体s取代后，得到硫代孢苷化合物拉米夫定 药理作用的新结构类型，在药理、药效学、药代动力学等方面存在缺陷而不能直接用 于临床。因此，需要对先导化合物进行化学结构改造或修饰，以期优化上述特 异硫氰酸酯类光谱汝聪药物，也对血吸虫有显著的灭虫作用，当其中的 NH被 性[…。生物电子等排原理是药物优化的有效策略之一，在新药的开发中有广泛的 CHz 应用。 病药物，当其分子中的s被生物电子等排体CHz 取代后就变成抗抑 “生物电子等排”概念最初由Langmuir提出，指将化合物结构中的某些原子或郁药[…。 基团，用其外层电子总数相等(同价)或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数 1．3 三价生物电子等排体的应用：三价生物电子等排体主要是一N ， pKa，化学反应性和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替一cH两者的互换，且环内居多。毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动剂。由于它 换，而所产生的新化合物的一种方法。生物电子等排体分为经典的生物电子等排体 是内醋结构，易水解，而使药效仅3h，每天必须给药36次。将环上的 CH一改 与非经典的生物电子等排体两大类。经典的电子等排为Erlenmeyer定义所限定的换成电子等排体氮，变成氨基甲酸内醋结构，稳定性而大大改善[7I。 O NH 范围，可分为一价(如 CHa，x， OH等)、二价(如 ， ， CH2 1．4四价生物电子等排体及环系等价体的应用：四价生物电子等排体主要是 等)、三价(如一N，一CH等)和四价(一CH一，一Si一等)以及环内等价(苯和噻c和si，但由于二者结构差异较大，故应用较少。但也有成功的例子，如将三唑醇类 吩，苯和吡啶)的五大类几类。非经典生物电子等排体是在经典生物电子等排体上 化合物经电子等排而得氟硅唑，是一种有效的内吸性杀菌剂。环类体系等排体主要 的扩展，认为凡是具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团 集中在具有芳香性物质的替换，如苯、噻吩、吡啶等，替换后往往保留活性，往往也会 都应是生物电子等排体[“。 产生拮抗。利用噻吩交换非甾体消炎镇痛药2芳基丙酸类药物的苯基，可合成非 1 经典生物电子等排体的应用 麻醉性镇痛新药舒洛芬，其镇痛效果比酮洛芬强[…。 1．1一价生物电子等排体的应用：卤素具有影响药物的电荷分布，增强与受体2结论 的电性结合作用；苯环上引入x后能增强脂溶性。F，CI，Br，I互换以后，产生的化生物电子等排体在先导化合物的修饰中起着重要的作用。由于电子等排原理 合物作用相同，活性相似或增强。其中F广泛的应用于农药的创制过程中。在尿嘧 往往只在原有结构的基础上的部分变化