卡培他滨联合多西紫杉醇（非铂）与卡培他滨联合奥沙利铂.docVIP

卡培他滨联合多西紫杉醇（非铂）与卡培他滨联合奥沙利铂（含铂）一线治疗晚期胃癌疗效比较的 随机、对照II期临床研究 研究科室：肿瘤中心二病房 研究负责人：邱 萌 版 本 号： 第1版 日 期：2014年10月9日 、 方案摘要 研究题目：卡培他滨联合多西紫杉醇（非铂）与卡培他滨联合奥沙利铂（含铂）一线治疗晚期胃癌疗效比较的随机、对照II期临床研究 研究目的：通过头对头的随机对照研究比较卡培他滨联合奥沙利铂（含铂）和卡培他滨联合多西紫杉醇（非铂）一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性 评价指标：主要评价指标：PFS 次要评价指标：ORR;DCR;OS;AE 安全性评价指标：包括试验期间所有毒副反应和不良事件观察。 患者数量：80例 研究方案： 主要纳入标准：年龄≥18岁组织学证的胃腺癌或胃食道结合部腺癌胃食道结合部腺癌ECOG体能状态评分≤ 200mg/ m2/天 mg/ m2 静脉滴注3小时 第1天，每21天重复；B组（卡培他滨联合多西紫杉醇，DX组）：卡培他滨2000mg/ m2/天 mg/ m2 静脉滴注1小时 第1天，每21天重复；两组联合治疗中奥沙利铂或多西紫杉醇最多用药周期为8周期，两组患者如化疗8周期后未进展者均选择单药希罗达（卡培他滨2000mg/ m2/天 进度安排：计划在2年时间完成本研究；在临床研究完成3月内写出相关论著。 一、研究背景 胃癌是常见的恶性肿瘤之一，是全球第四大常见肿瘤和第2 位的肿瘤相关死亡原因，初诊时有大约30%的患者已为晚期，行根治性手术的患者有60%会术后复发或转移。姑息性化疗是晚期胃癌的主要治疗方式，以5-FU为基础的化疗与最佳支持治疗比较能明显延长患者生存和提高生活质量【1】。目前大多数国家都以氟尿嘧啶为基础的联合化疗是标准姑息化疗方案。根据化疗方案中是否含有铂类药物又可分为非铂方案和含铂方案方案。既往治疗胃癌有效的老一代药物主要有5-FU、顺铂、阿霉素类、丝裂霉素等，组成了非铂类方案如FAMTX 、ELF和含铂类方案如CF、ECF。老一代化疗药物组成的方案中，多项研究提示含铂方案疗效可能优于非铂方案【2-4】，但既往非铂类药物中除5-fu和阿霉素类药物被证明有效且仍在临床运用外，其他非铂药物如VP-16、MMC、MTX等因疗效不佳已被临床指南抛弃。近十年随着新一代非铂类（卡培他滨、S-1、多西紫杉醇、伊立替康）和铂类药物（奥沙利铂）化疗药物的出现，尤其是非铂类药物的疗效得到了提高，药物间的组合方式也有了更多的选择。 卡培他滨是新一代的氟尿嘧啶类药物，是一种口服5-氟尿嘧啶前体药，经酶催化后转化为5-氟尿嘧啶，卡培他滨能最终转化为5-氟尿嘧啶依赖于胸苷磷酸化酶（TP）胸核苷酸合酶引起细胞周期阻滞和细胞凋亡。为19～34% [Ajani,2006]，Meta分析已显示卡培他滨治疗胃肠道肿瘤疗效与5-FU相当，但毒副反应更轻，使用更方便【6】。因此卡培他滨已成为胃癌治疗的首选药物之一，以其为基础的化疗方案已被临床广泛运用。 奥沙利铂是常于卡培他滨联合的铂类药物，属第三代铂类药物，与顺铂、卡铂无交叉耐药，与卡培他滨有协同增效作用，它可以上调肿瘤组织内胸苷磷酸化酶（TP）的表达，增强卡培他滨的抗肿瘤效应【7】。多个II期研究显示这两药组成的XELOX方案治疗晚期胃癌的有效率为35-63%【8-10】。REAL2研究真正确定了卡培他滨和奥沙利铂在晚期胃癌治疗中的重要地位【11】。该研究将卡培他滨作为静注5-氟嘧啶治疗的替代，奥沙利铂作为顺铂的替代，比较了多种方案：表柔比星-顺铂-氟尿嘧啶（ECF）表柔比星-奥沙利铂-氟尿嘧啶（EOF）表柔比星-顺铂-卡培他滨（ECX表柔比星-奥沙利铂-卡培他滨（EOX），组间缓解率没有显著差异（分别为41%, 42%, 46%, 48%）。EOX 与ECF 相比， 在总生存期方面有统计学意义的优势。3～4级血液或非血液毒性 多西紫杉醇是常与卡培他滨联合的新一代非铂类胃癌治疗药物，单药一线治疗上消化道腺癌有效率为17-18%【12-13】。多西紫杉醇与卡培他滨有协同抗肿瘤作用，它也可以上调肿瘤局部的TP酶表达，增加肿瘤对卡培他滨的化疗敏感性【14】。DX方案一线治疗晚期胃癌有效率为40%-50%，PFS约6个月，并且疗效与剂量强度相关【15-16】。V325研究是首个证实了多西紫杉醇三药方案DCF在TTP、OS 方面DCF 组优于CF，但毒性反应方面，DCF 组中3～4 级粒细胞减少的发生率高达82．3％，粒细胞减少继发的感染性发热的发生率亦高达30％【17】。 虽然三药方案如ECF、EOX或DCF是被大样本III期临床研究证实的标准一线化疗方案，有较好的疗效，但因有毒副反应大的缺点