(3aS,6aR)-1,3-双(4-甲氧苄基)-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的不对称合成.pdfVIP

Joumalof 中国医药工业杂志Chinese Phamacemicals2014，45(10) (3峨6衄)．1，3．双(4．甲氧苄基)-四氢．1厚 噻吩并[3，4．刎咪唑．2，4．二酮的不对称合成 李丹，熊方均，熊非，陈芬儿+ (复旦大学化学系，上海200433) 摘要：富马酸经溴加成，对甲氧基苄胺化保护，三光气闭环及脱水反应制得(3as，6a尺)．1，3．双(4一甲氧苄基)一二氢一1月二 关键中间体(3a殳6积)一l，3一双(4．甲氧苄基)一四氢一1H噻吩并[3，4．胡咪唑一2，4一二酮，总收率44％。 合成 中图分类号：0621．3+4；0626．2文献标志码：A 文章编号：1001_8255(2014)10一0919—05 AsymmetricSynthesis 1』粤thieno[3，4一刀]imidazole一2，4．dione LI Fenep Dan，x10NG Fei，CHEN Fan由un，x10NG 200433、 0Dept．彭Chemistry．FHdnnUniversi协shnnghai ABSTRACT：An asymmetricsynthesis intermediate achievedfromfumaricacidbromine 胡imidazole一2，4一dione，the of(+)-biotin，was addition， key by with and to condensation，cyclizationtriphosgenedehydration was to f吐o[3，4一胡imidaz01e-2，4，6(6a卸-trione(12)，whichsubjectedcatalyticasymmetric reductionandthiolationwithanoVeraUof44％． yield Key alcoholysis；intemlediate；synthesis asymmetric (+)一生物素(biotin，5)又称维生素H或辅酶 解决。本研究组曾在用48％氢溴酸脱苄过程中发现， R，化学名为(3aS4S6根)一六氢一2一氧代．1H噻吩除生成40％主产物外，另有约35％的脱苄开环副 并[3，4一刎咪唑一4一正戊酸，广泛分布于动植物组织。 产物6形成，其余为单脱苄产物7和单脱苄开环产 1949年瑞士罗氏公司首次以硫内酯3(手性双苄硫物8，须经多次重结晶方可获得高纯度的5。文献 内酯)为关键中间体，通过双苄生物素4脱苄途径 用48％氢溴酸对4长时间回流脱苄、开环，再进行 (图1)不对称合成制得5¨。31。此后经过深入研究 三光气闭环。，一锅操作获得高纯度5，但该法存 和改良，由内消旋环酸酐2制备3的工艺已趋于完 在反应条件苛刻、设备腐蚀及三废污染严重等不足， 善H’61，但4经脱苄工序制备5的工艺至今未妥善仍未从根本上解决4脱苄之弊端，因此有必要寻求 其他的保护基替代苄基，进而实现5的高效不对称 收稿日期：2014一06-18 作者简介：李丹(198