烯二炔类抗生素生物合成研究进展.pdfVIP

国外医药抗生素分册2008年第29卷第2期 ·75· 烯二炔类抗生素生物合成研究进展 王元，高向东，顾觉奋 (中国药科大学生命科学与技术学院，南京210009) 摘要：烯二炔类抗生素是迄今发现的抗肿瘤活性最强的抗生素。本文介绍其生物合成机制，并结合组合生物技术、 药物靶点核苷酸数据库及基因组文库的序列标签，提出两种新颖的有较高可行性的烯二炔生物合成方法。 关键词：烯二炔类抗生素，组合生物技术，生物合成，聚酮合酶，核苷酸数据库 中图分类号：R978．1+9 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2008)02-0075-05 onthe of Antibiotic ProgressBiosynthesisEnediyne WANG Jue·fen Yuan，GAO Xiang·dong，GU ofLifeScienceand Pharmaceutical (Institute Technology,ChinaUnivercity,Nanjing210009,China) themost Abstract：Theantibioticshad introducestwonovel enediyne supremeantineoplasmicactivity．Thispaper methodsof basedonits enediynebiosynthesis biosynthetic biosyntheticprinciple，combinatorial andGenome SequenceTags． antibiotic；combinatorial Keywords：enediyne biosynthesis；biosynthesis；PKSE；RiboaptDB 烯二炔类所具有的独特抗肿瘤活性日益得到人们 方法获得复杂天然产物及其类似物奠定了坚实的基础。 的重视，并使之可以被制成一系列针对不同靶点、用于 l烯二炔类抗生素简介 治疗癌症的高效“弹头”抗体靶向药物。Kreitman等【1】烯二炔类抗肿瘤抗生素由放线菌产生，拥有一个由 制备的针对肿瘤B细胞的重组抗癌药物RFB4(dsFv)·双键偶联2个炔键构成的烯二炔药效核心结构(图1)，是 PE38(BL22)已通过I期临床试验。我国甄永苏院士采取迄今已知的最具强烈细胞毒作用的抗肿瘤抗生素。根据 DNA重组和分子重建技术路线，分别构建了单链抗体强 其核心结构的大小，可将该类化合物分为9元,n10元烯 化融合蛋白Fv2-LDP-2AE以及单域抗体强化融合蛋白 VH2·LDP·2A E和VL2·LDP一2AE，并证明其对肿瘤生长 有显著抑制作用【2】。 目前，通过化学全合成的方法获得结构复杂的烯二 炔类抗生素及其结构类似物，以促进作用机制和临床应 用的研究，仍是化学家们面对的巨大挑战。Kar等通过用 2 长波紫外线在一定条件下照射烯二炔类化合物发色团使 之构象发生变化，从而为烯二炔类新化合物化学合成的 条件控制开辟了一条新途径。但是，由于该类化合物的 化学结构高度复杂，采用化学全合成法制备烯二炔及其 类似物的生产前景非常有限，同时，对于烯二炔的化学 修饰并非总能发生，还需要多步保